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術后譫妄(Postoperative delirium，POD)發(fā)生在全身麻醉下大手術后的幾天內，可能會導致嚴重的健康問題。然而，由于其潛在機制未明確，到目前為止沒有有效的干預和治療手段。研究表明，星形膠質細胞可能是POD突觸可塑性急劇變化的原因。然而，關于POD中星形膠質細胞的病理生理學知之甚少。也不清楚活化的星形膠質細胞是否會影響突觸可塑性并有助于POD的發(fā)病機制。

近日，徐州醫(yī)科大學麻醉學院周春藝教授和新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科主任徐桂萍研究團隊在Neuropharmacology 雜志發(fā)表研究，提出了兩種干預策略（增強膽堿能功能和抑制星形膠質細胞活化），可以有效改善POD小鼠海馬突觸可塑性和認知功能的缺陷。

1術后小鼠認知功能受損并導致海馬星膠激活

研究人員首先通過給小鼠手術造模并評估其認知功能。通過條件性恐懼和新事物認知實驗發(fā)現，經歷脛骨骨折的小鼠經歷了海馬依賴性認知衰退。證實了小鼠脛骨骨折內固定模型作為研究術后譫妄（POD）認知功能障礙的細胞機制的有效性[Fig.1]。

Figure 1 術后小鼠表現出記憶障礙

因為海馬中的星形膠質細胞對外周手術有肥大和增生的反應，實驗發(fā)現術后導致了海馬CA1腦區(qū)星膠激活。電生理進一步發(fā)現其生理性質也有所改變[Fig.2]。

Figure 2 手術導致海馬中星形膠質細胞的激活和生理性質改變

2術后損害海馬星形膠質細胞中毒蕈堿受體激活誘發(fā)的Ca2+流入

由于Ca2+流入對星形膠質細胞的生理功能至關重要，實驗發(fā)現與假手術組相比，手術組電刺激對Ca2+升高的幅度更低。在假手術和手術組中通過應用非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑（東莨菪堿），均能抑制由電刺激誘發(fā)的Ca2+升高。說明毒蕈堿受體激活在介導星形膠質細胞電刺激誘發(fā)的Ca2+升高中起關鍵作用[Fig.3]，且手術小鼠海馬星形膠質細胞中毒蕈堿受體功能出現嚴重損害[Fig.3L]。

Figure 3 手術會損害海馬星形膠質細胞中電誘發(fā)的鈣升高

3術后小鼠海馬CA1區(qū)的 ACh 釋放減少，而加蘭他敏可增強手術小鼠電刺激誘發(fā)的星形膠質細胞 Ca2+ 升高

為了檢測手術小鼠海馬中的膽堿能活性是否發(fā)生改變，研究人員使用了一種快速的、基于強度的 ACh感應綠色熒光報告基因 (GACh)來可視化海馬細胞外乙酰膽堿的動力學。

在背側海馬中注射AAV2/1-hsyn-GACh，3w后記錄刺激電極誘發(fā)的Ach釋放，發(fā)現乙酰膽堿釋放減少可能與海馬星形膠質細胞的膽堿能調節(jié)受損有關[Fig.4]。而加蘭他敏（膽堿酯酶抑制劑），可以恢復手術小鼠中膽堿能損傷引起的功能障礙。

Figure 4 手術會損害海馬體中乙酰膽堿的釋放

4術后小鼠星形膠質細胞激活與突觸可塑性受損

最后，研究人員檢測了術后小鼠星膠功能障礙是否與海馬學習記憶的功能相關。結果發(fā)現，術后小鼠的海馬切片的LTP比對照組顯著減弱，不過阻斷星形膠質細胞激活或者增強膽堿能輸入，都足以恢復正常的突觸可塑性[Fig.5]。同時通過置管給藥氟檸檬酸鹽(FC)抑制術后小鼠星形膠質細胞激活，能改善小鼠條件恐懼行為和新事物探索行為。

Figure 5 FC和加蘭他敏可恢復手術小鼠海馬的突觸可塑性

5總結

本研究表明，患有POD的小鼠在海馬中表現出多種病理生理結果，包括星形膠質細胞的激活和功能障礙、乙酰膽堿釋放減少、星形膠質細胞毒蕈堿受體功能受損以及CA1區(qū)LTP減弱。這些結果提供了新的證據來支持維持膽堿能輸入和星形膠質細胞的正常功能可能是干預POD有價值的策略。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109191

編譯作者：brainnews創(chuàng)作團隊

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