近日，Nature Medicine 期刊發(fā)表了一篇研究論文，稱發(fā)現(xiàn)了世界上第二例天生抵御阿爾茨海默病的患者，第一例是2019年發(fā)現(xiàn)的一名女性患者。

Francisco Lopera 博士表示，這兩位特殊的患者的發(fā)現(xiàn)非常令人興奮，大自然母親對他們做了一項特殊的實驗，賦予了他們一種導(dǎo)致阿爾茨海默病的基因，同時又賦予了他們一種讓他們抵御阿爾茨海默病的基因。這為我們開發(fā)阿爾茨海默病的治療方法帶來了全新的見解，為我們預(yù)防和治療這種不治之癥打開了一扇大門。今天來和大家聊聊這兩例特殊的病例以及關(guān)于阿爾茨海默病的一些相關(guān)知識。

01，兩個特殊的案例

第一個是2019年哥倫比亞安蒂奧基亞大學(xué)的 Francisco Lopera 博士研究團隊發(fā)現(xiàn)的一名攜帶了PSEN1 E280A突變，但直到70多歲也沒有出現(xiàn)認(rèn)知障礙問題的一名女性，檢測結(jié)果顯示，她同時還攜帶了一種罕見基因突變——APOE3 Christchurch突變（APOECh）。

此次研究團隊又發(fā)現(xiàn)了一名攜帶PSEN1 E280A突變的男性，他在67歲時認(rèn)知能力仍然完好，直到72歲才出現(xiàn)輕度癡呆癥狀，然后在74歲時去世，這比家族中其他攜帶PSEN1 E280A突變的人發(fā)病時間晚了幾十年，但他并沒有攜帶APOECh突變。進(jìn)一步分析顯示，他的RELN基因（表達(dá)Reelin蛋白）存在一種罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS），該突變可以預(yù)防阿爾茨海默病。

這項研究發(fā)現(xiàn)了全世界第二個天生耐受早發(fā)性遺傳性阿爾茨海默病的人類，這兩個案例給科學(xué)家們提供了一條此前未知的分子通路，或可賦予阿爾茨海默癥高風(fēng)險人群對認(rèn)知能力衰退的復(fù)原力，為阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)指明了新的方向。事實真的如此嗎？

02，關(guān)于阿爾茨海默病的研究

事實上，作為曾經(jīng)從事阿爾茨海默病研究的，尋找保護(hù)性突變是一個經(jīng)典做法。

畢竟這些年，大家找了一堆可能和阿爾茨海默病相關(guān)的因素，比如Aβ，比如Tau，還有微生物感染之類的，很多藥物也是想著解決掉這些致病因素從而治療阿爾茨海默病，但是結(jié)果你知道，基本都失敗了……

這個時候大家就想著，能不能從那些可以降低阿爾茨海默病發(fā)病的變異出手尋找新的治療策略。

03，保護(hù)性變異

關(guān)于保護(hù)性的變異，在這之前也有不少，比如經(jīng)典的APOE基因分型，就是和阿爾茨海默病發(fā)病率密切相關(guān)，保護(hù)型和致病型的研究非常多，甚至已經(jīng)成為了不少基因檢測中預(yù)測阿爾茨海默病的基本內(nèi)容之一了。

事實上，目前關(guān)于阿爾茨海默病有多種假說，各種假說都有一定的道理，也找到了一系列類似的。

比如，經(jīng)典的Aβ假說，也就是淀粉樣蛋白假說，這個假說是根據(jù)阿爾茨海默病的患者腦組織發(fā)現(xiàn)的。就是阿爾茨海默病患者大腦會出現(xiàn)淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)

后來進(jìn)一步解析，發(fā)現(xiàn)其組成是Aβ。而且其相關(guān)機制也有解讀，Aβ能夠?qū)Υ竽X產(chǎn)生毒性從而引發(fā)阿爾茨海默病。

負(fù)責(zé)編碼Aβ的是APP基因（amyloid precursor protein，APP），它的一種剪切方式會導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生。

而有意思的是，在這個基因上，也發(fā)現(xiàn)了保護(hù)性變異A673T

這個變異能夠讓人的認(rèn)知能力得到改善。當(dāng)年這個發(fā)在了Nature主刊上，也是引發(fā)了很大轟動。

后續(xù)對這個變異點研究也不少的。再比如，TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ）

也發(fā)現(xiàn)和阿爾茨海默病相關(guān)，當(dāng)年發(fā)表在了新英格蘭上，攜帶者認(rèn)知能力更高。

事實上，其他還有一系列被認(rèn)為是對阿爾茨海默病有保護(hù)性的變異。但是，那又如何？阿爾茨海默病就是這么艱難，到現(xiàn)在十多年過去了，如果加上歷史上找到的那些保護(hù)性變異，可以說數(shù)十年的努力了，結(jié)果依然無法找到攻克阿爾茨海默病的辦法。

所以，像開篇提到的RELN基因的罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS），個人感覺樂觀還早。

04，關(guān)于阿爾茨海默病

我們現(xiàn)在對阿爾茨海默病的研究真的有一種盲人摸象的感覺，而我傾向于認(rèn)為，可能解決阿爾茨海默病的終極路線并不是在當(dāng)前這些變異中，而是回歸到一個更加宏大的話題：中樞神經(jīng)再生。

我們難以避免大腦損傷和腦細(xì)胞死亡，我們?nèi)绻軌蛘业礁嗟淖屔窠?jīng)元再生的途徑，可能才是攻克阿爾茨海默病的辦法。