克唑替尼：一種靶向ALK和ROS1的創(chuàng)新藥物【醫(yī)游記】
克唑替尼是全球首款ALK激酶抑制劑，也是目前唯一獲批的ALK和ROS1兩個靶點適應癥的靶向藥物。 克唑替尼的研發(fā)和上市被譽為肺癌靶向治療領域的“傳奇藥物”，其從發(fā)現到批準上市的時間僅為4年，創(chuàng)造了肺癌新藥開發(fā)的歷史紀錄。
克唑替尼的作用機制
克唑替尼是一種可逆的、選擇性的、ATP競爭性的ALK和ROS1激酶抑制劑，能夠有效地抑制這兩種激酶在腫瘤細胞中的活化和信號傳導，從而抑制腫瘤細胞的增殖和存活。 克唑替尼還能夠抑制其他與腫瘤相關的激酶，如Met、Ron、LTK等。
ALK是一種受體酪氨酸激酶，正常情況下主要在神經系統(tǒng)中表達，參與神經發(fā)育和功能調節(jié)。 然而，在部分NSCLC患者中，由于染色體易位導致ALK基因與其他基因（如EML4）發(fā)生融合，產生了具有持續(xù)活化能力的EML4-ALK融合蛋白，這種蛋白能夠促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移和抗凋亡。 ALK融合基因在NSCLC患者中的發(fā)生率約為3%-7%，多見于年輕、無吸煙史、腺癌類型的患者。
ROS1是一種類似于ALK的受體酪氨酸激酶，也可以通過染色體易位與其他基因（如CD74）形成融合基因，導致ROS1持續(xù)活化并促進腫瘤細胞生長。 ROS1融合基因在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%-2%，多見于年輕、無吸煙史、腺癌類型的患者。
克唑替尼的臨床試驗
克唑替尼作為ALK陽性NSCLC一線用藥的臨床試驗主要有以下幾項：
Profile 1014：這是一項隨機、多中心、開放標簽、活性對照的III期試驗，比較了克唑替尼與鉑類聯合培美曲塞化療在未接受過系統(tǒng)治療的ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效和安全性。
結果顯示，克唑替尼組的中位無進展生存期（PFS）為10.9個月，顯著長于化療組的7.0個月（風險比0.45，95%置信區(qū)間0.35-0.60，P<0.001）?？诉蛱婺峤M的客觀緩解率（ORR）為74%，也顯著高于化療組的45%（P<0.001）?？诉蛱婺峤M的不良反應主要為視覺障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和轉氨酶升高，而化療組的不良反應主要為惡心、嘔吐、脫發(fā)、便秘、貧血和中性粒細胞減少。
Profile 1029：這是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，比較了克唑替尼與鉑類聯合培美曲塞化療在未接受過系統(tǒng)治療的中國ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效和安全性。
結果顯示，克唑替尼組的中位PFS為11.1個月，顯著長于化療組的5.5個月（風險比0.28，95%置信區(qū)間0.17-0.47，P<0.0001）。克唑替尼組的ORR為71%，也顯著高于化療組的29%（P<0.0001）。克唑替尼組和化療組的不良反應與Profile 1014試驗相似。
Profile 1007：這是一項隨機、多中心、開放標簽、活性對照的III期試驗，比較了克唑替尼與多西他賽或培美曲塞在接受過一線鉑類化療后進展的ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效和安全性。
結果顯示，克唑替尼組的中位PFS為7.7個月，顯著長于化療組的3.0個月（風險比0.49，95%置信區(qū)間0.37-0.64，P<0.001）?？诉蛱婺峤M的ORR為65%，也顯著高于化療組的20%（P<0.001）?？诉蛱婺峤M和化療組的不良反應與Profile 1014試驗相似。
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