歷史研究表明，能夠靶向清除衰老細胞的Senolytics藥物，可以改善老年人的衰老器官功能，延長其壽命[1,2]。既然這類藥物有此奇效，我們?yōu)槭裁床粡哪贻p時就開始吃，這樣不就能在抗衰之路上快人一步？

11月8日，一項發(fā)表在論文預印平臺BioRxiv上的論文給出了一種解釋，研究人員探究了從青年時期開始服用Senolytics藥物的結果，發(fā)現(xiàn)服用漆黃素組的雄性小鼠，各項衰老指標出現(xiàn)顯著改善，但雌性小鼠無明顯變化；而達沙替尼＋槲皮素不僅對雄性小鼠毫無作用，還會令雌性小鼠加速衰老[3]。

明明是一樣的抗衰藥物，明明都是從年輕時開始吃，為什么雄性小鼠這邊就能延年益壽抗衰老，最差也不過是沒效果；而到了雌性小鼠這邊，無功無過的沒反應卻而成了最好的結果，一不小心就是抗衰不成反促衰，簡直是大寫的慘。

難道這類Senolytics抗衰老藥物還“重男輕女”不成？

他之蜜糖，她之砒霜？

要解答是否“重男輕女”的問題，我們還得從實驗中來，到實驗中去。

研究人員為了探究衰老細胞積累之前（也就是變老前）Senolytics藥物能否發(fā)揮作用，給4個月大的年輕小鼠喂食漆黃素或者達沙替尼＋槲皮素，每月1次，持續(xù)9個月后，神奇的事情發(fā)生了。

經(jīng)過漆黃素治療的雄性小鼠，轉錄因子p16（Ink4α）、p21（Cip1）和促炎標志物TNFα、IL-6水平均出現(xiàn)顯著下降，說明該藥物有效減少了雄性小鼠體內的衰老細胞，從而大幅降低了促炎因子SASP水平。雌性小鼠治療后無明顯改善。

而達沙替尼＋槲皮素組合對雄性小鼠影響有限，卻使雌性小鼠的轉錄因子p21（Cip1）和促炎標志物MCP1、IL-6、IL-10水平大幅提高，這說明雌性小鼠體內因細胞衰老累積引發(fā)的炎癥反而加劇了。

除此之外，在代謝和認知方面Senolytics藥物依然是“踩一捧一”。

一遇到雄性小鼠，漆黃素就開始發(fā)力創(chuàng)造奇跡。治療后的雄性小鼠，葡萄糖清除率和血漿脂聯(lián)素（一種參與調節(jié)葡萄糖水平的脂肪因子，能改善小鼠的胰島素抗性和動脈硬化癥）水平提高，外周葡萄糖代謝顯著改善；能量代謝也得到增強，具體表現(xiàn)為耗氧量和能量消耗增加；此外小鼠的空間認知能力大幅提高，表明漆黃素還延緩了小鼠大腦的衰老情況。

與此形成鮮明對比的是，號稱清除衰老細胞的王牌組合的達沙替尼＋槲皮素，幾乎成了雌性小鼠的噩夢。一遇到這對黃金搭檔，雌性小鼠無論是能量代謝還是認知能力都呈下降趨勢，唯一上升的還是體重……

確認過眼神，錯誤的時間，遇上對的人

為什么明星抗衰藥物組合達沙替尼＋槲皮素，非但不抗衰老，反而加速雌性小鼠衰老？

對于這個問題，研究人員并沒有給出答案。但如果我們就此得出“達沙替尼＋槲皮素加速衰老”、“抗衰藥物重男輕女”等結論，未免有些武斷。

因為這項研究中除了Senolytics藥物顯著的性別差異外，還有一個不能忽略的重要因素——服用年齡。

以往Senolytics藥物的相關研究，實驗對象大部分是老年群體[2,4]，因為他們體內的衰老細胞已經(jīng)積累到一定程度，更便于觀察藥物靶向清除衰老細胞帶來的影響。

圖注：左圖為正常細胞，右圖為衰老細胞

但本實驗是為了探究年輕人服用Senolytics藥物的效果，小鼠從4個月大（相當于人類20歲出頭）時就開始服用抗衰藥物，因此服用年齡成了本實驗和以往實驗的最大差異之一。

因此，很可能“人”（Senolytics藥物）是對的，只是相遇的時間錯了。

從服用年齡來看，漆黃素改善了雄性小鼠的衰老情況，說明對雄性小鼠來說，4個月已經(jīng)可以開始吃抗衰藥物。此外，這也表明在衰老細胞造成負擔之前，也就是還年輕時服用抗衰老藥物，有助于未雨綢繆，延緩衰老。而達沙替尼＋槲皮素組合加速雌性小鼠衰老，或許意味著對雌性小鼠來說，4個月大時就開始吃抗衰藥仍然為時過早，仍需進一步探究才能確定最適宜的年齡。

另外，同一種Senolytics藥物，對雄性小鼠和雌性小鼠的治療效果卻天差地別，也許年輕時的性別會成為影響抗衰療法效果的關鍵因素。

時光派點評

抗衰老藥物不但不抗衰，還加速雌性小鼠衰老，估計這樣的實驗結果會使許多女性讀者惴惴不安。但大家無需過于恐慌，該實驗只是初步研究，達沙替尼＋槲皮素會不會加速女性衰老，及背后的機制，仍需更多進一步實驗來驗證并探索其中緣由。

但即使如此，該項實驗仍給我們帶來了一些啟示。許多抗衰老愛好者服用抗衰藥物時，會注意每天服用藥物的時間，以期藥物能發(fā)揮最大功效。卻很少考慮到年齡、性別等因素，這正是我們需要思考的。畢竟只有在對的時間遇上對的藥，才能碰撞出抗衰的火花，演繹出一段長壽人生。

圖注：讀者于助理朋友圈看到快訊，向助理提問

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1]Yousefzadeh, M. J., Zhu, Y., McGowan, S. J., Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., Ling, Y. Y., Melos, K. I., Pirtskhalava, T., Inman, C. L., McGuckian, C., Wade, E. A., Kato, J. I., Grassi, D., Wentworth, M., Burd, C. E., Arriaga, E. A., Ladiges, W. L., Tchkonia, T., . . . Niedernhofer, L. J. (2018). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine, 36, 18–28. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.015

[2]Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J. N., Weigand, B. M., Palmer, A. K., Weivoda, M. M., Inman, C. L., Ogrodnik, M. B., Hachfeld, C. M., Fraser, D. G., Onken, J. L., Johnson, K. O., Verzosa, G. C., Langhi, L. G. P., Weigl, M., Giorgadze, N., LeBrasseur, N. K., Miller, J. D., Jurk, D., . . . Kirkland, J. L. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine, 24(8), 1246–1256. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9

[3] Fang, Y. (2021, January 1). Sexual dimorphic responses of C57BL/6 mice to Fisetin or Dasatinib and Quercetin cocktail oral treatment. BioRxiv. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.11.08.467509v1.full

[4]Baker, D. J., Wijshake, T., Tchkonia, T., LeBrasseur, N. K., Childs, B. G., van de Sluis, B., Kirkland, J. L., & van Deursen, J. M. (2011). Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 479(7372), 232–236. https://doi.org/10.1038/nature10600