不良事件敘述，有時(shí)也稱為患者病例敘述或安全性敘述，是對(duì)參與藥品臨床試驗(yàn)的每名受試者的每個(gè)不良事件的摘要。它們成為臨床試驗(yàn)期間向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交的臨床研究報(bào)告(Clinical Study Report, CSR)的重要組成部分。通常，醫(yī)學(xué)寫作負(fù)責(zé)基于臨床數(shù)據(jù)庫(kù)或基于臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的不同團(tuán)隊(duì)提供給他們的列表和圖形來(lái)編寫它們。

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為什么編寫不良事件敘述？

多年來(lái)，來(lái)自藥物申辦方、學(xué)者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的醫(yī)生已為臨床研究報(bào)告提供了不良事件敘述的編寫指南，以供全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行審查。ICHE3題為“臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容(Structure and Content of theClinical Study Report)”的文檔自1995年以來(lái)就一直使用據(jù)此創(chuàng)建的文件。第12.3.2章節(jié)規(guī)定了為“死亡事件、其他嚴(yán)重不良事件和某些其他重大不良事件敘述”生成thm文件。而嚴(yán)重不良事件在ICHE3文檔中的第12章節(jié)被定義。該文檔于1996年7月被FDA所采納。為了更全面地討論不良事件敘述，建議閱讀Gupta等人發(fā)表的文獻(xiàn)“Narrative writing: Effective waysand best practices”。不良事件敘述首要側(cè)重于四個(gè)類別，包括：死亡、非致命的嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥的非嚴(yán)重不良事件以及特殊關(guān)注的不良事件。前三類是不言自明的，而第四類可以是與Hy's定律相關(guān)的不良事件，有助于標(biāo)準(zhǔn)化MedDRA查詢的不良事件，或任何被視為特定類別藥物安全問(wèn)題的不良事件等。

為了更好地理解敘述中的內(nèi)容，可視化一些與受試者相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)往往會(huì)有幫助?；颊卟±≒atient Profile，如圖-1所示）可用于顯示不良事件以及其他相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。它包含許多與敘述相同的信息，但是以圖形形式。為了保持一致性，我們將在本文中以101014號(hào)受試者作為示例，以便大家可以認(rèn)識(shí)到我們?cè)谧詣?dòng)生成不良事件敘述過(guò)程中的一些差異。該受試者發(fā)生了很多不良事件，其中三個(gè)嚴(yán)重事件以星號(hào)表示，并且這三個(gè)嚴(yán)重事件中的兩個(gè)同時(shí)發(fā)生并歸為致命。

不良事件敘述是如何自動(dòng)生成的？

在收集了指導(dǎo)文件的要求和醫(yī)學(xué)寫作對(duì)段落文本內(nèi)容的輸入意見(jiàn)之后，我們準(zhǔn)備開(kāi)始生成敘述的過(guò)程。為了自動(dòng)生成不良事件敘述，我們需要訪問(wèn)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)通常是主要的數(shù)據(jù)源。

補(bǔ)充資料可能包括國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）表格，病例報(bào)告表（CRF），MedWatch表格，以及來(lái)自其他外部系統(tǒng)的用于跟蹤不良事件、合并用藥和暴露的數(shù)據(jù)信息。許多組織正在使用臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CDISC）模型，例如，研究數(shù)據(jù)表格模型（SDTM,https://www.cdisc.org/standards/foundational/sdtmig）來(lái)實(shí)現(xiàn)其臨床數(shù)據(jù)庫(kù)。JMPClinical使用圖-2所示的《SDTM實(shí)施指南》第2.5章節(jié)中羅列的大多數(shù)域：

在過(guò)去的十年中，藥品申辦方使用CDISC已經(jīng)走了很長(zhǎng)一段路，我們遇到的許多組織都設(shè)有一個(gè)“數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)負(fù)責(zé)人”，他可以幫助組織將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)用于不同的目的。數(shù)據(jù)管理團(tuán)隊(duì)通常擁有SDTM數(shù)據(jù)集，而生物統(tǒng)計(jì)編程團(tuán)隊(duì)則通常擁有用于報(bào)告和分析目的的ADaM數(shù)據(jù)集。

CDISC標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的一個(gè)非常重要的用途（主要是SDTM和ADaM）就是不良事件敘述，但是對(duì)于敘述的要求通常并未在這些模型中定義。因此，必須評(píng)估SDTM或ADaM數(shù)據(jù)集，并對(duì)其進(jìn)行必要的擴(kuò)充以創(chuàng)建有效的不良事件敘述。如果無(wú)法讓管理SDTM和/或ADaM數(shù)據(jù)集的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建必要的變量，則第三方必須擁有此過(guò)程的所有權(quán)。由于組織內(nèi)SDTM和ADaM的可變性仍然很高，因此有必要決定應(yīng)該投入多少工作來(lái)協(xié)調(diào)醫(yī)學(xué)寫作的需求，而不是為了節(jié)省時(shí)間，倉(cāng)促提供敘述特征信息。

JMP Clinical是一個(gè)非常有用的工具，可以幫助你評(píng)估數(shù)據(jù)是否已準(zhǔn)備好自動(dòng)生成敘述，并提供開(kāi)箱即用功能，直到有時(shí)間修改數(shù)據(jù)和代碼以創(chuàng)建完美的不良事件敘述。最后，原始數(shù)據(jù)集可能沒(méi)有必要達(dá)到完美，因?yàn)槲覀儌兡軌蚴褂每蛇x的補(bǔ)充數(shù)據(jù)表通過(guò)輸入字段來(lái)合并任何數(shù)據(jù)庫(kù)的任何補(bǔ)充數(shù)據(jù)，用于不良事件敘述。

圖-3是用JMP打開(kāi)CDISC SDTM AE域的SAS傳輸文件的數(shù)據(jù)表視圖。注意上面不良事件表中的列名（從技術(shù)上講，它們其實(shí)是標(biāo)簽）。嚴(yán)重事件，研究治療措施，不良事件的因果關(guān)系和結(jié)果均可見(jiàn)，并作為上述指導(dǎo)文件中要求的信息，用于跟蹤臨床試驗(yàn)的I，II，III和IV期發(fā)生的不良事件。

JMP Clinical默認(rèn)提供幾種類型的不良事件敘述？

在早期的JMP Clinical 4中，我們引入了創(chuàng)建不良事件敘述的功能，用戶可以選擇只創(chuàng)建嚴(yán)重不良事件或所有不良事件，以及選擇是否只創(chuàng)建治療突發(fā)事件或治療前、治療后等，這些選項(xiàng)可以通過(guò)軟件的對(duì)話框選?。ㄈ鐖D-4所示），從而為用戶提供了靈活性，使他們可以決定自己在安全性敘述中需要的內(nèi)容?，F(xiàn)在，在JMP Clinical 7.1中，由于客戶的要求，這些選項(xiàng)被進(jìn)一步豐富了。

當(dāng)在JMP Clinical中為當(dāng)前研究選擇“DefaultByEvent”模板時(shí)，將生成圖-5示例。 每個(gè)事件（本例為致命的蛛網(wǎng)膜下腔出血），均以以下方式排版。標(biāo)題顯示人口組學(xué)和暴露信息，后面則是以粗體顯示不良事件。第一段提供了更多的人口組學(xué)，病史，暴露和結(jié)果的詳細(xì)信息。第二段詳細(xì)描述了不良事件，包括事件發(fā)生時(shí)的暴露情況，以及對(duì)藥物采取的措施。第三段描述了在指定天數(shù)內(nèi)發(fā)生的其他不良事件以及在相近或不同時(shí)間窗口內(nèi)服用的藥物。最后一段詳細(xì)說(shuō)明了不良事件的因果關(guān)系和結(jié)果。未顯示與不良事件相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室或其他檢測(cè)數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)的可選段落。

這個(gè)示例雖然稍作更新，但卻是客戶要求的第一種敘述類型。在接下來(lái)的幾年中，很明顯，我們的許多客戶傾向于將受試者發(fā)生的所有事件按照相對(duì)于入組第1天的時(shí)間順序分組到同一標(biāo)題下。下面的圖-6示例通過(guò)“DefaultBySubject”模板展示了這種組織方式。為了進(jìn)行比較，我們使用與上例相同的受試者，這樣你就可以在單個(gè)受試者標(biāo)題下看到灰色標(biāo)識(shí)處的差異。

在看到這些更有條理的“BySubject”敘述之后，客戶要求使用更清晰簡(jiǎn)潔的表格，如圖-7所示，總結(jié)出每個(gè)受試者的：

1)??? 人口組學(xué)信息；

2)??? 不良事件按事件類型的嚴(yán)重程度排序，然后按入組時(shí)間排序，最后是另一個(gè)包含合并用藥信息的病史表和腫瘤治療的其他信息。

請(qǐng)注意，以上示例中的101014受試者從屬于多個(gè)不良事件類別，由于其中至少包含一個(gè)致命不良事件，因此將出現(xiàn)在文檔的“死亡”章節(jié)中?？蛻粢笪覀冮_(kāi)始按照致命、嚴(yán)重但非致命、非嚴(yán)重導(dǎo)致脫落和特殊關(guān)注的類別來(lái)組織不良事件敘述文檔。這些功能使我們更接近自動(dòng)化臨床研究報(bào)告的整個(gè)不良事件敘述部分。為了做到這一點(diǎn)，我們需要對(duì)所有參與者進(jìn)行一次事件總結(jié)，以便大家可以快速評(píng)估他們以及他們所屬的類別。請(qǐng)參見(jiàn)下面的圖-8示例：

最新版本JMP Clinical 7.1已于2019年8月發(fā)布，包含不良事件敘述的新功能以及內(nèi)置的表格數(shù)據(jù)視圖，其功能比上面顯示的更多。現(xiàn)在，只需一行代碼，就可以定制任何實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)的表格?；赩elocity(http://velocity.apache.org/)的模板引擎技術(shù)，你還可以在我們所提供的默認(rèn)模板的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單修改就輕松創(chuàng)建更加迎合你組織要求的定制化模板（圖-9）。

此外，JMP Clinical 7.1也提供了不良事件敘述的中文模板供廣大中國(guó)用戶參考和使用，并與其攜手持續(xù)改進(jìn)。使用我們新的自動(dòng)化API將研究加載到系統(tǒng)中并運(yùn)行報(bào)告，你可能無(wú)需單擊單個(gè)按鈕即可再次生成不良事件敘述。但是，如果你必須對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的問(wèn)題進(jìn)行分類，并針對(duì)未包括在臨床研究報(bào)告中的受試者生成不良事件敘述，則可以使用我們系統(tǒng)中的任何可視化功能，只需單擊一下按鈕即可快速生成這些內(nèi)容。

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