——腎上腺素激活G蛋白偶聯(lián)受體，從而讓我們?yōu)樾袆幼龊脺蕚?/span>

? ? 我們的身體自帶許多防御系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)的組分不知疲倦地巡察身體上下每一個角落，時時提防著病毒或細菌的入侵；只要一發(fā)現(xiàn)哪處血管出現(xiàn)了損傷，血液當中的凝血因子們就會第一時間沖上去形成血栓；我們的神經(jīng)系統(tǒng)也內(nèi)置了負責本能防御的硬件，時刻準備著在危險到來之時保護我們。你自己很可能就體驗過以上防御機制中的一種：受驚或恐懼時，你會感覺到一股神奇的力量如潮水般洶涌流過你的身體。這種現(xiàn)象有個名字，叫做“戰(zhàn)逃反應”——也就是說，你的身體在動員四面八方的資源，好確保你有能力一戰(zhàn)到底或腳底抹油。

級聯(lián)反應

? ? 告訴細胞們“準備應對危機”的化學信使是腎上腺素，一個長得很小只的小分子激素。它由一對名為腎上腺的腺體（顧名思義，它們的位置就在腎臟上面）釋入血液，通過循環(huán)系統(tǒng)擴散到全身各處，被細胞膜上的腎上腺素能受體識別。受體為腎上腺素所激活后，就將信息轉(zhuǎn)達給細胞內(nèi)的G蛋白。然后，G蛋白再把信息傳遞給一撥負責信號轉(zhuǎn)導的酶，比方說蛋白激酶A，請它們放大來自受體的信號，將之傳遍細胞每一個角落。如果你對這個信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應中那些蛋白的結(jié)構(gòu)感到好奇的話，不妨看看之前那篇有關(guān)于G蛋白的月度分子文章（ATP注：即2004年10月的月度分子）。

感受力量！

? ? 腎上腺素飆升時，我們所有的精力都會集中在應對當下的危機上。一系列防御機制相繼激活，包括而不限于提高心率、增加血糖含量等等。準備對付挑戰(zhàn)的同時，諸如消化之類的一些日常事務則被暫時叫停。這樣一來，不同類型的細胞就需要對腎上腺素做出不同的反應：比方說，心肌需要興奮起來，消化道細胞則得等會兒再干活。為了把這些不同的反應組織得協(xié)調(diào)有序，人體細胞搞出了九種腎上腺素受體，彼此的功能都多少不同。此處展示的是個β2腎上腺素能受體（來自PDB條目2rh1），能夠促進細胞產(chǎn)能、耗能。也有些腎上腺素能受體的作用是抑制性的，叫細胞放緩耗能的節(jié)奏。只需在細胞膜上表達不同種類的腎上腺素能受體，不同的細胞就能精細地調(diào)整自己對腎上腺素的反應，好為緊急狀況做足準備。

到處都是受體

? ? 腎上腺素能受體是G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor, GPCR）大家族之中的一員。這個家族中的成員彼此長得十分相似，它們在人體健康各方各面當中都有無比重要的作用。有人估計，人類基因組中可能有將近一千個編碼GPCR的基因，其中有上百個編碼的是味覺和嗅覺的受體。許多應用廣泛的藥物，比如說氟西汀（ATP注：抗抑郁藥，本質(zhì)上是5-羥色胺再攝取抑制劑，不過5-羥色胺的受體中有好幾類都是GPCR）、氯雷他定（ATP注：抗過敏藥，H1組胺受體抑制劑，H1組胺受體就是個GPCR）、舍曲林（ATP注：和氟西汀一個道理）之類，都是通過結(jié)合與GPCR信號轉(zhuǎn)導相關(guān)的蛋白發(fā)揮作用的。（ATP吐槽：都說到這份兒上了，怎么能不提β受體阻斷劑呢！哼！╭(╯^╰)╮）它們的重要程度簡直無法形容，它們的研究難度也是不可描述，因為它們喜歡安安靜靜地窩在細胞膜里。很長很長一段時間之內(nèi)，這群蛋白中結(jié)構(gòu)得到解析的都只有視紫紅質(zhì)一個，而有許多對其他類型GPCR的結(jié)構(gòu)研究也都是參考著視紫紅質(zhì)的結(jié)構(gòu)來開展的。這個辦法還算成功，因為這些受體長得十分相似，本質(zhì)上都是一整條在膜兩側(cè)來回穿行、一共穿過膜七次的肽鏈組成的。出于這個原因，這些受體還有個綽號，叫做“蛇行受體”（serpentine receptors）（斗折蛇行，明滅可見？）。這邊兒展示了兩個GPCR那曲折迂回的肽鏈骨架：一個是腎上腺素能受體（左側(cè)，來自PDB條目2rh1），一個是視紫紅質(zhì)（右側(cè)，來自PDB條目1f88）。圖片以Python Molecular Viewer繪制。

探索結(jié)構(gòu)：β2腎上腺素能受體（PDB條目2rh1）

? ? 解明腎上腺素能受體的結(jié)構(gòu)時，研究者們紛紛大顯身手，使出不尋常的絕活。畢竟，它是個常年住在膜里的膜蛋白，想把它純化出來再結(jié)晶可以說是難于上青天。這里展示的兩個結(jié)構(gòu)圖像是用不同的方法得到的。左圖（來自PDB條目2rh1）所示的辦法中，研究者對受體進行了一番改造，把一個溶菌酶插進了肽鏈中間。融合成的新肽鏈折疊起來沒什么毛病，看起來就是受體底下掛著個溶菌酶。而在右圖（來自PDB條目2r4r）所示的辦法里，研究者先是找出一個能夠結(jié)合受體的抗體，然后讓受體與抗體形成的復合物結(jié)晶。無論如何，兩種辦法里那個額外的蛋白——也就是溶菌酶和抗體——都起到了提供更多蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)接觸位點的作用，以便形成穩(wěn)定的晶體。原網(wǎng)頁上可互動的JSmol圖像展示了受體-溶菌酶融合蛋白的結(jié)構(gòu)，對此好奇者不妨前去一覽。

? ? 本ATP最喜歡的一類蛋白是離子通道，第二喜歡的就是GPCR了~（話說回來，似乎有的GPCR也有通道的功能？hmmm……）離子通道那么多，我最感興趣的是之前PDB-101上有篇文章提到過的RyR家族，所以當時決定翻譯些通道相關(guān)的文章時第一個就選了它；GPCR也那么多，我最感興趣的則是腎上腺素能受體家族（可能跟我對兒茶酚胺的興趣有關(guān)系hh），所以這次準備翻譯些GPCR相關(guān)的文章時第一個就選了這篇。PDB-101的結(jié)構(gòu)生物學亮點系列里有篇統(tǒng)括地講GPCR的文章，我準備把對GPCR這個整體的討論放在那篇的翻譯末尾，這邊就留給有關(guān)于腎上腺素能受體（下面為了方便就簡稱AR了）的一些瞎扯淡碎碎念了~

? ? 文中有提到人體一共有許多種AR，它們可以被大致分為兩大類——就是眾所周知的α與β，其中前者又分為α1和α2，后者又分為β1、β2和β3。由于與不同的G蛋白偶聯(lián)，它們的功能也有所不同：α1與Gq蛋白偶聯(lián)，通過激活磷脂酶C、生成IP3和DAG、誘導內(nèi)鈣釋放并激活蛋白激酶C來產(chǎn)生一系列反應，包括使血管平滑肌收縮；α2同Gi蛋白偶聯(lián)，能夠抑制腺苷酸環(huán)化酶、降低胞內(nèi)cAMP濃度，其職責之一便是在神經(jīng)突觸前膜負反饋調(diào)控去甲腎上腺素的釋放；β系列全都可以與Gs蛋白偶聯(lián)，參與大名鼎鼎的cAMP-PKA信號通路，不過β2和β3除此之外也可以跟Gi玩兒。至于它們的功能嘛，那自然還是得分開來：β1主要在心肌分布（健康心肌上70%左右的β受體都是β1，剩下的基本都是β2；有趣的是，它的比例會在某些心臟疾病，比如心力衰竭中下降），激活時提高心率、心肌收縮力與傳導速度；β2分布更廣泛，其作用包括而不限于舒張支氣管和血管、抑制消化道平滑肌、加速鉀向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移、促使胰島素分泌、刺激糖原解與糖異生等等；β3的作用更迷一些，其主要在脂肪內(nèi)分布，作用與促進脂解和骨骼肌產(chǎn)熱都有關(guān)系。當然，說到這兒，你可能已經(jīng)按捺不住想要問了：文中不是說一共有9種AR嗎，我怎么只看你說了5種呢？這是因為α1和α2又各分3個亞型，分別為α1A、α1B和α1D與α2A、α2B和α2C。至于為什么沒有α1C，是因為人們最開始鑒定出的α1C實質(zhì)上跟α1A是同一個東西，搞清楚之后為防混淆就再沒用過這個名字。盡管這些亞型并不常被提起，但它們之間的區(qū)別還是很有趣且重要的。舉個栗子，血管平滑肌上分布的α1亞型主要是α1B，前列腺平滑肌上分布的則主要是α1A。選擇性阻滯α1-AR卻不區(qū)分亞型的哌唑嗪雖也能治療良性前列腺肥大，但會引起血壓降低等副作用；對α1A阻滯強度大于α1B的坦洛新則可以在緩解排尿困難的同時不引起對血壓的明顯影響。

? ? 唔，感覺再說就要說到藥理學了……還是到此打住吧！（彌天大霧）

因技術(shù)與能力限制，請前往原網(wǎng)頁以查看原文中所有超鏈接以及可互動的JSmol文件。

強烈推薦去PDB-101官網(wǎng)查看原文，順便探索一下這個干貨滿滿的科普平臺。

作者：David S. Goodsell

原文網(wǎng)址：https://pdb101.rcsb.org/motm/100

（話說回來，這篇剛好是第100篇月度分子！）

PDB-101首頁：https://pdb101.rcsb.org/

RCSB PDB首頁：https://www.rcsb.org/

封面圖來源：Rasmussen, S., Choi, HJ., Rosenbaum, D.?et al.?Crystal structure of the human β2?adrenergic G-protein-coupled receptor.?Nature?450, 383–387 (2007).?https://doi.org/10.1038/nature06325