一種藥物如果沒有被至少扼殺過三次，就不會是一種好藥。 —— 詹姆斯·布萊克（1988 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主）? ?

本文作者、《相變》一書作者薩菲·巴赫爾（Safi Bahcall）

在現(xiàn)實世界中，想法被嘲笑、實驗失敗、預(yù)算被削減、天才因為愚蠢的原因被解雇、最好的項目被埋沒甚至永遠被埋沒，這類情況經(jīng)常發(fā)生。

至今，人們一直都在稱贊“格列衛(wèi)”，贊揚這個“神丹妙藥”是癌癥治療史上最偉大的突破之一。格列衛(wèi)確實以驚人的速度完成了其臨床項目，至今仍保持著紀錄：從接診第一個病人（1998 年6 月）到獲得美國食品和藥物管理局批準（2001 年5 月）總共只用了35 個月。

布萊恩·德魯克獲得拉斯克獎

但多數(shù)人不知道的是，在進行這些實驗之前，該藥物的發(fā)明者布萊恩·德魯克就被剝奪了終身教職，因為大學(xué)研究委員會認為他的工作缺乏潛力，主要的科學(xué)期刊都拒絕發(fā)表他的研究結(jié)果，德魯克花了很多年才說服公司，并最終與之合作推動了這個項目。該公司的一位高管甚至宣布，德魯克項目將“在我死之后”繼續(xù)推進。

如果不能理解奇思狂想驚人的脆弱——而是假設(shè)奇思狂想將憑借其自身的力量突破障礙——就可能會導(dǎo)致代價高昂的錯誤。這可能意味著錯過21 世紀醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)之一，以及價值3000 億美元的機會。

心臟病曾一度被認為是衰老的必然結(jié)果，沒人知道發(fā)病原因和治療方法。今時今日，心臟病死亡率已大大降低，生活方式的改變、飲食習(xí)慣的改變、鍛煉、禁煙，這些都是降低心臟病死亡率的原因。還有一個重要原因是一種藥物的發(fā)明。

遠藤章

1966 年，遠藤章，一個在日本北部小山村長大的三共集團食品加工部的科學(xué)家來到美國，決心要更多地了解這門新科學(xué)。他加入了紐約愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的一個實驗室，專門從事膽固醇研究。

在紐約，遠藤首先發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系：他對心臟病的高發(fā)病率和美國人的超量飲食感到驚訝。他同時了解到，許多細菌需要膽固醇才能存活。那么，真菌是否可以分泌一種化學(xué)物質(zhì)阻斷細菌所需要的膽固醇來殺滅細菌呢？

遠藤在1971 年4 月開始進行真菌篩查。不到一年，遠藤就從柑橘青霉中中提取出了可以降低膽固醇的分子，并將其稱為ML-236B，這個藥物現(xiàn)在叫美伐他汀，是提取立普妥、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和其他他汀類衍生物的種子和原材料。這些他汀類物質(zhì)后來成為世界上運用最廣泛的處方藥，拯救了數(shù)百萬人的生命。

第一次絕境

遠藤開始在日本篩查真菌后不久，美國也重啟了幾年前曾以極大熱情推動的降低膽固醇的實驗。評估降低膽固醇的藥物實驗甚至比飲食實驗更糟糕。由于正常的細胞代謝需要膽固醇，因此久負盛名的科學(xué)評論作者會引用這一生物常識來解釋失敗。任何降低膽固醇的藥物都具有一定的風險，因為它會影響正常的細胞功能。學(xué)術(shù)界對此失去了興趣，同時大部分公司也放棄了該研究。遠藤在那時的一個會議中展示了美伐他汀的效果。但那時，利用藥物降低膽固醇的想法已經(jīng)被共識壓垮，幾乎沒有人去聽他的報告。他沮喪地結(jié)束了會議。

第二次絕境

遠藤在三共集團的小團隊也面臨著管理層和同事們的強烈質(zhì)疑。令遠藤驚訝的是，并沒有人要求他辭職。他先前積攢的好人緣和一位寬容的上司，在那個時刻保護了他。

美伐他汀很快就到了研發(fā)的關(guān)鍵階段：在活體動物身上進行實驗。通常用來做實驗的首選動物是嚙齒類動物。帶著激動的心情，該團隊將藥物喂給了老鼠，但是并沒有看到效果。老鼠體內(nèi)的膽固醇沒有降低。在發(fā)明藥物的過程中，標準動物研究的失敗通常會導(dǎo)致整個項目的失敗。遠藤多年后回憶說，由于這一失敗的結(jié)果，他們沒有希望說服三共集團的生物學(xué)家繼續(xù)評估這個藥物。

第三次絕境

遠藤向公司提出請求并有了更多的時間來弄清楚為什么他的藥物沒有起作用。在實驗室附近的一間酒吧里，他遇到了一個不同部門的同事諾里斯·凱塔諾，他在用雞做實驗。喝了幾杯酒之后，諾里斯·凱塔諾向他透露，當他的研究項目在一個月后結(jié)束的時候，他的雞會被做成一頓美味的烤雞肉串。遠藤突然想到，母雞體內(nèi)的膽固醇含量可能也很高，因為雞蛋中含有很高的膽固醇。更高的初始膽固醇水平可以使他的藥物效果更容易被發(fā)現(xiàn)。所以遠藤說服了諾里斯·凱塔諾，暫時抑制一下他的食欲，并開始在一些實驗用的母雞身上測試美伐他汀。

實驗結(jié)果非常理想，美伐他汀使母雞體內(nèi)的膽固醇含量降低了近一半，甘油三酯含量也降低了更多，并且沒有任何不良反應(yīng)。很久以后，科學(xué)家們了解到，由于老鼠的血液中含有大量高密度脂蛋白（“好的膽固醇”），而可能導(dǎo)致心臟衰竭的低密度膽固醇（“壞的膽固醇”）的含量非常低。這就說明用老鼠來測試美伐他汀是非常錯誤的選擇，美伐他汀只能降低低密度膽固醇。雞和人一樣都含有這兩種膽固醇。

大約有1/500 的人在出生時就帶有某種蛋白質(zhì)缺陷基因，這種蛋白質(zhì)的作用是將低密度膽固醇從血液中吸出來。缺乏具有這種能力的蛋白質(zhì)將導(dǎo)致血液中膽固醇含量升至正常水平的兩倍?；颊咄ǔ?0 多歲的時候心臟病發(fā)作。百萬分之一的人會從父母那里繼承有缺陷的基因，一出生時就患有高膽固醇血癥，得克薩斯大學(xué)達拉斯分校的兩位科學(xué)家：邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德斯決定共同努力尋找解決辦法。他們也很快意識到美伐他汀對高膽固醇血癥患者的重要性。

遠藤同意用他的藥物進行人體實驗。而這次實驗成功了，美伐他汀最終引起了全世界的關(guān)注。遠藤很高興，有醫(yī)生能在保證藥物項目安全性的前提下用自己的研究成果來進行臨床試驗，監(jiān)管部門也批準了該項目。在獲得了足夠的公司分紅之后，遠藤從三共集團退休了，在東京的一個大學(xué)做研究和教學(xué)工作。

全世界對美伐他汀都有很高的熱情，但是，熱情是短暫的。在意大利研討會結(jié)束后3 個月，三共集團進行了一項安全研究，結(jié)果直接將美伐他汀打擊出局。高劑量的美伐他汀似乎會使狗罹患癌癥。三共集團已經(jīng)賺了足夠多的錢，于是停止了實驗和對美伐他汀的繼續(xù)研究。關(guān)于癌癥副作用的傳言很快傳播開來，其他的公司和研究機構(gòu)也終止了它們關(guān)于他汀類藥物的研究。雖然遠藤懷疑狗的實驗存在疑點，但也只能眼睜睜地看著自己的項目走向崩潰。

洛伐他汀問世

得克薩斯大學(xué)的布朗和戈德斯坦對此也持懷疑態(tài)度。他們很快證明，對狗使用的超高劑量他汀類藥物可能會導(dǎo)致看起來像癌癥的癥狀，但不是癌癥：這是誤報。

早年間，制藥巨頭默克公司也開始篩選真菌，該公司還發(fā)現(xiàn)了一種與遠藤發(fā)現(xiàn)的酶一樣的抑制劑，并且發(fā)現(xiàn)它在降低膽固醇方面具有良好的效果。默克公司接受了布朗和戈德斯的意見并開始了新的安全研究，結(jié)果非常好，1987 年2 月，美國食品和藥物管理局顧問小組一致建議批準第一種他汀類藥物生產(chǎn)，即默克公司的洛伐他汀。

他汀類藥物被確立為20 世紀最偉大的醫(yī)學(xué)突破之一。他汀類藥物可以減少人們的心臟病發(fā)病率和中風率，延長存活期，不僅適用于心臟?。ǘ夘A(yù)防）幸存者，也適用于從未經(jīng)歷過心臟病發(fā)作的高風險患者（一級預(yù)防）。在美國，他汀類藥物每年可預(yù)防大約50 萬次心臟病發(fā)作和中風。《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》最近的一篇文章寫道：“很少有藥物能對健康結(jié)果產(chǎn)生如此巨大的影響?！?/p>

洛伐他汀及其后續(xù)的辛伐他汀也成為默克公司歷史上最成功的藥物。默克公司他汀類藥物特許經(jīng)營的累計銷售額已超過900 億美元。所有他汀類藥物的累計銷售額已超過3000 億美元。

1985 年，由于在膽固醇研究方面所做的貢獻，布朗和戈德斯坦共同獲得了諾貝爾獎。而遠藤的貢獻卻只被少數(shù)心臟病專家了解。2008 年，他獲得了著名的拉斯克醫(yī)學(xué)獎，以獎勵他在發(fā)現(xiàn)他汀類藥物方面所做的貢獻。布朗和戈德斯坦最近的一篇歷史回顧中也提到，“遠藤是降低膽固醇的‘青霉素’的發(fā)現(xiàn)者”，并得出結(jié)論，“數(shù)百萬人的生命因他汀類藥物的治療而得以延續(xù)，這歸功于遠藤在三共集團探索真菌時所得到的提取物”。

曲折的探索之路是常態(tài)而非個例

遠藤的旅程從開始到最終通過驗證，獲得美國食品和藥物管理局批準，歷時16 年。

遠藤所進行的老鼠實驗的負面結(jié)果是虛假的失敗——這個結(jié)果被錯誤地歸因于奇思狂想，但實際上是測試中的一個缺陷。因為遠藤，三共集團將這次失敗當作挫折，繼續(xù)進行研究。最后贏得了比賽。因為遠藤，三共集團成為第一個發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的公司和第一個獲得他汀類藥物專利的公司，也是第一個在人體內(nèi)檢測他汀類藥物的公司，還是第一個看到患者因他汀類藥物而受益的公司。

但是在遠藤離開之后，在遇到下一次虛假的失敗時，它也放棄了：在狗身上的實驗得到的也是虛假的結(jié)果。該公司將其3000 億美元的份額交給了默克公司。

在科學(xué)研究中，充滿了這種“虛假的失敗”，背后的原因包括很多：資金減少、競爭對手獲勝、市場變化、關(guān)鍵人物離開。但是，失敗是常見的。關(guān)鍵是，如何區(qū)分假失敗與真失敗。研究失敗的技巧和能力不僅能區(qū)分優(yōu)秀的科學(xué)家與偉大的科學(xué)家，而且能區(qū)分優(yōu)秀的商人與偉大的商人。

遠藤離開三共集團后，該公司的他汀類藥物計劃就被擱淺并最終崩潰。忙著為自己的項目爭取預(yù)算，公司里還會有誰去負責調(diào)查和應(yīng)對虛假的失敗呢？然而，脆弱的項目需要強有力的捍衛(wèi)者。

繼洛伐他汀后，默克公司接著研制出了世界上第一個治療河盲癥的藥物，并將這種藥物免費捐贈給非洲和拉丁美洲的許多國家。但在接下來的10 年里，默克公司幾乎錯過了藥物研制領(lǐng)域的每一個重大突破。它不僅忽視了基因工程，而且忽視了治療癌癥和自身免疫系統(tǒng)疾病，以及精神疾病的藥物——這是20 世紀90 年代和21 世紀初醫(yī)療行業(yè)取得突破的三大重點領(lǐng)域。

如今，許多最優(yōu)秀的生物技術(shù)公司和制藥公司已經(jīng)學(xué)會了將發(fā)明者和捍衛(wèi)者分開。

數(shù)百家生物技術(shù)公司是生物醫(yī)學(xué)界奇思狂想的搖籃，孕育奇思狂想，能夠通過失敗和拒絕來使脆弱的奇思狂想獲得生存機會。經(jīng)驗豐富的企業(yè)家都知道，現(xiàn)在很多想法和技術(shù)被認為是變革性的，但與它們最終的產(chǎn)品相比幾乎沒有任何相似之處。它們是由那些從未想象過它們最終會擁有什么樣的市場的成功者所培育的。

快速發(fā)展的市場中的早期項目就像龍卷風中的一片葉子。你很難猜到那片葉子最后會落在哪里。

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