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——精準(zhǔn)腫瘤治療時代下的痛點——

以PD-1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑的上市，深刻改變了人類治療腫瘤的策略，由既往的針對腫瘤細(xì)胞的化療、放療、靶向治療，到解除腫瘤患者免疫抑制的通路，更好的發(fā)揮免疫清除腫瘤細(xì)胞的功能，將腫瘤治療帶入免疫治療時代。

但隨著精準(zhǔn)腫瘤時代下，愈來愈多的靶點的發(fā)現(xiàn)，單靶點抗體的效果已經(jīng)不足以滿足當(dāng)下的治療環(huán)境。

高度異質(zhì)性的肝癌，對于化療不敏感，靶向藥物，也僅有索拉非尼、侖伐替尼等幾款靶向藥物問世，且對肝癌患者整體5年生存率的提升有限。免疫治療的問世，深刻改變了肝癌的治療現(xiàn)狀。T+A 的Imbrave150研究的成功，取代了索拉非尼的晚期肝癌一線的地位，免疫聯(lián)合靶向，從此成為肝癌的探索方向。但LEAP002及COSMIC-312兩項研究的失利，意味著后來者，開展肝癌大III期的研究，都處于十分謹(jǐn)慎的狀態(tài)。上圖的幻燈中，羅列了兩家Biotech企業(yè)，最新開展的肝癌的I/II期探索研究，都是三個靶點、三款單抗藥物聯(lián)合方案，如果安全性和有效性都可以，一旦進(jìn)行到大III期，還有一個十分棘手的問題，那就是三款單抗必然要進(jìn)行兩兩組合，以確定哪一種組合才是最有效的搭配，成本極具升高。且這種聚焦于更多靶點聯(lián)用的多個抗體聯(lián)合方案，是臨床研究進(jìn)步的最佳策略嗎？

雙特異性抗體(bispecific monoclonal antibody，BsAb)通過對傳統(tǒng)的單抗藥物進(jìn)行改造與修飾，可以同時結(jié)合兩種不同抗原，有望通過協(xié)同信號抑制作用、加速腫瘤細(xì)胞降解、增強免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)等方式，提高腫瘤靶向特異性，發(fā)揮更好的抗腫瘤療效，可有效解決臨床試驗設(shè)計的困境。

——已上市雙特異性抗體匯總——

隨著抗體工程技術(shù)的不斷優(yōu)化和機制的夯實，雙特異性抗體已經(jīng)從1960年的概念，到了產(chǎn)品陸續(xù)上市的階段。截止到2022年8月，全球已經(jīng)有9款雙抗/融合蛋白上市，這里做一個解釋，因為Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）屬于T細(xì)胞受體(TCR)療法，雙功能融合蛋白，嚴(yán)格意義上不是雙抗，所以，也有統(tǒng)計雙抗上市的產(chǎn)品為8款。

雙特異性抗體，相較于單靶點單抗，有很多雙抗都是依托于I/II期研究快速審批上市。

以三類以腫瘤為適應(yīng)癥的雙抗為例：

• 靶向T細(xì)胞和腫瘤（代表產(chǎn)品：CD3/EpCAM雙抗，卡妥索單抗）

• 腫瘤雙靶向（代表產(chǎn)品：EGFR/c-Met雙抗，埃萬妥單抗）

• 雙免疫雙抗（代表產(chǎn)品：PD-1/CTLA-4雙抗，卡度尼利單抗）

都聚焦了臨床尚未滿足的患者需求，基于倫理，監(jiān)管機構(gòu)給與了快速審批附條件上市，以滿足患者最大的臨床治療的需求。創(chuàng)新時代，比拼的終歸還是產(chǎn)品的硬核實力。期待有更多產(chǎn)品的上市，滿足更多難治性患者對于美好生活的追求。