ANEXT安齡生物·外泌體在腫瘤微環(huán)境（TME）和免疫串?dāng)_中的作用
標(biāo)題：ANEXT安齡生物·外泌體在腫瘤微環(huán)境（TME）和免疫串?dāng)_中的作用
ANEXT安齡生物 | 外泌體在免疫調(diào)節(jié)以及腫瘤微環(huán)境中的作用
腫瘤微環(huán)境是一個非常動態(tài)和復(fù)雜的適應(yīng)系統(tǒng)。細(xì)胞內(nèi)外泌體在誘導(dǎo)血管生成、腫瘤生長轉(zhuǎn)移和基質(zhì)細(xì)胞活化中發(fā)揮作用。健康細(xì)胞中的細(xì)胞應(yīng)激可以增加外泌體的釋放，但會導(dǎo)致癌細(xì)胞中的應(yīng)激狀況，主要是由于病理變化。癌細(xì)胞給鄰近環(huán)境帶來變化，如營養(yǎng)缺乏、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和缺氧。腫瘤環(huán)境中的這種變化觸發(fā)了外泌體分子貨物的變化。癌細(xì)胞的標(biāo)志之一是增強(qiáng)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)拿}管系統(tǒng)。腫瘤生長誘導(dǎo)缺氧并觸發(fā)促血管生成和抗血管生成細(xì)胞因子的釋放，如血管內(nèi)皮、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞和內(nèi)皮生長因子——連續(xù)重塑導(dǎo)致滲漏血管結(jié)構(gòu)組織不良。癌細(xì)胞對輻射和化療藥物沒有反應(yīng)，其中外泌體在防御機(jī)制中起主要作用?；熕幬锿ㄟ^胞吐過程從外泌體反流。例如，攜帶tetraspanin-8的胰腺細(xì)胞衍生外泌體促進(jìn)血管分支。Tetraspanin-8還調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞對癌癥外泌體的結(jié)合和攝取。前列腺癌外泌體含有胰島素生長因子受體-1，CSEC酪氨酸激酶和局灶性粘附激酶FAK，先前報道為血管生成啟動子。據(jù)報道，肺癌來源的外泌體將突變的內(nèi)皮生長因子受體傳遞給肺內(nèi)皮細(xì)胞，激活的EGF受體，并通過AKT和MAP激酶途徑發(fā)出信號傳導(dǎo)。這種AKT和MAP激酶途徑激活誤導(dǎo)VEGF分泌和內(nèi)皮細(xì)胞對腫瘤進(jìn)展的反應(yīng)。同一研究小組后來證明，外泌體治療可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。因此，癌細(xì)胞來源的外泌體可能提供有效的抗血管生成治療。證明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞外泌體介導(dǎo)的血管生成mRNA在受體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的遞送。最近的另一項研究報告說，結(jié)直腸外泌體將血管生成mRNA遞送到內(nèi)皮細(xì)胞，并增強(qiáng)增殖，遷移和管狀形成。該研究證實了在內(nèi)皮細(xì)胞中遞送促/抗血管生成因子mRNA的外泌體能力。
腫瘤微環(huán)境非常復(fù)雜，由多個細(xì)胞組成，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤增殖和癌細(xì)胞來源外泌體的CAF操縱。癌細(xì)胞來源的外泌體可以促進(jìn)CAF和基質(zhì)細(xì)胞的獲得。癌細(xì)胞來源的外泌體也可以通過TGF-β激活MAP激酶途徑。已經(jīng)表明，來自基質(zhì)細(xì)胞的CD81陽性外泌體激活了乳腺癌細(xì)胞中的多種信號通路。這種信號傳導(dǎo)促進(jìn)癌細(xì)胞運(yùn)動，轉(zhuǎn)移和腫瘤生長。使基質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體將mRNA轉(zhuǎn)移到乳腺癌細(xì)胞，導(dǎo)致RIG-1抗病毒信號傳導(dǎo)的激活，對化療和放療均有抗性。因此，這種交叉溝通的機(jī)制似乎會加重癌癥疾病。癌細(xì)胞的進(jìn)展也取決于細(xì)胞外基質(zhì)重塑。癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)ECM組成的蛋白質(zhì)和糖蛋白?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）酶在維持ECM結(jié)構(gòu)中起著關(guān)鍵作用，而保持腫瘤的MMP有助于它們與ECM結(jié)合并促進(jìn)重塑。一些小組報告說，來自癌細(xì)胞的循環(huán)外泌體會引發(fā)特定器官的變化并為轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備生態(tài)位。同樣，多項研究表明外泌體也具有免疫激活特性。
?然而，一些外泌體已經(jīng)顯示出通過HSP蛋白和mRNA抑制T細(xì)胞活化的潛力。癌癥外泌體顯著誘導(dǎo)DC分化，而不會將其抗原呈遞到骨髓細(xì)胞，從而產(chǎn)生用于抑制T細(xì)胞的TGF-β。腫瘤生長支持進(jìn)一步的證據(jù)，導(dǎo)致單核細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變。癌癥外泌體也通過器官向性參與轉(zhuǎn)移，并涉及多種細(xì)胞類型的上皮到間充質(zhì)的轉(zhuǎn)變。還有大量證據(jù)表明，外泌體可以轉(zhuǎn)移各種生長因子、成纖維細(xì)胞生長和表皮生長，并激活受體細(xì)胞中的許多信號通路。外泌體可以從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移致癌蛋白EGFR。受體細(xì)胞在接受EGFR后激活Map激酶，AKT和蛋白激酶B信號通路并誘導(dǎo)形態(tài)重塑并加速癌癥生長。這種細(xì)胞轉(zhuǎn)化位于EGFRvIII的下游，增加抗凋亡蛋白BCL-xL的表達(dá).含有外泌體的EGFR也觸發(fā)VEGF釋放并激活VEGFR2，內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成。
免疫系統(tǒng)通過NK細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、B細(xì)胞抗體、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。但是腫瘤細(xì)胞發(fā)展出一種不同的入侵機(jī)制來逃避免疫攻擊。自然殺傷細(xì)胞通過TGF-β和NKG2DL降低其細(xì)胞毒性，并通過NK細(xì)胞來源的外泌體抑制T細(xì)胞活化和T細(xì)胞的殺傷能力。NK細(xì)胞可以促進(jìn)M2表型超過M1，從而促進(jìn)免疫逃逸和腫瘤生長。NKG2D配體ULPB2釋放含有外泌體的ULPB3，并通過其金屬蛋白酶ADAM2和10下調(diào)NKG17D受體。含有明膠9和LMP1的腫瘤外泌體抑制T細(xì)胞增殖。黑色素瘤細(xì)胞外泌體攜帶FasL，F(xiàn)asL殺死/抑制T細(xì)胞。此外，癌癥外泌體提供CD39和CD73，通過腺苷釋放抑制T細(xì)胞，單核細(xì)胞分化為具有腫瘤促進(jìn)能力的巨噬細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10刺激抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞，M2巨噬細(xì)胞釋放IL-12并刺激T-reg細(xì)胞。CD45陽性白細(xì)胞和表達(dá)CD1B陽性髓系細(xì)胞衍生外泌體的GR11共培養(yǎng)抑制T細(xì)胞，NK，巨噬細(xì)胞和DC等免疫細(xì)胞。表達(dá)PDL1，TGF-β和精氨酸酶-1上調(diào)的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)DC用腫瘤外泌體處理時，它們會損害LPS介導(dǎo)的DC成熟。同樣，攜帶HSP70和HSP105的腫瘤衍生外泌體（TEX）激活DC，并通過巨魔樣受體6和2（TLR4和TLR3）誘導(dǎo)IL-4釋放。因此，腫瘤外泌體通過STAT3依賴性金屬蛋白酶-9促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
來自腫瘤細(xì)胞的循環(huán)外泌體會干擾癌癥的不同治療。腫瘤外泌體攜帶腫瘤細(xì)胞表面受體來誘餌腫瘤靶向抗體。例如，HER/HER2過表達(dá)外泌體可以抵消腫瘤治療的效果。然后攜帶NKG2D配體A和B和ULBP1和2的外泌體作為對NK細(xì)胞的化學(xué)流動物并損害NK細(xì)胞功能。TEX通過促進(jìn)血管生成、遷移、EMT過渡、誘導(dǎo)耐藥性和建立轉(zhuǎn)移前生態(tài)位在轉(zhuǎn)移級聯(lián)和侵襲的不同階段起重要作用。血管生成是一個多步驟的過程，從血管內(nèi)皮生長因子VEGF / VEGF受體激活開始，為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移開發(fā)新的脈管系統(tǒng)。TEX攜帶血管生成刺激因子，如VEGF，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），成纖維細(xì)胞生長因子（FGF），轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）。例如，人類腫瘤，包括胰腺，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和鼻咽癌外泌體，在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)血管生成。TEX還含有高水平的miR-221、syndecan-4和glypican-1，它們通過血運(yùn)重建從內(nèi)皮細(xì)胞和小管增殖。當(dāng)腫瘤細(xì)胞變得更具侵略性時，它需要遷移到遠(yuǎn)處。并且最初通過上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）開發(fā)新的轉(zhuǎn)移生態(tài)位進(jìn)行加工。TEX攜帶EMT元件，如EMT誘導(dǎo)劑miRNA、TGF-β、β-連環(huán)蛋白、IL-6、HIF1α和caveolin-1或vimentin，其通過ECM降解誘導(dǎo)EMT轉(zhuǎn)化，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)更具侵襲性。在此過程中，腫瘤細(xì)胞失去E-鈣粘蛋白和細(xì)胞極性，并獲得扭曲、蝸牛、N-鈣粘蛋白和vimentin。同樣，由于PTEN/PI301K途徑的激活，缺氧誘導(dǎo)的TEX攜帶miR-3a-2p以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞向M3表型的轉(zhuǎn)變。這些報告驗證了TEX在EMT過渡中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。先天性、獲得性和新發(fā)耐藥性仍然是大多數(shù)療法實現(xiàn)癌癥治療干預(yù)的主要障礙。先天耐藥性通過藥物外排泵實現(xiàn)，包括P-糖蛋白和多藥耐藥蛋白，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)。在通過細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥性（CAM-DR）或可溶性因子介導(dǎo)的耐藥性（SFM-DR）在腫瘤微環(huán)境中通過信號級聯(lián)暫時獲得從頭耐藥的情況下。癌細(xì)胞采用增加藥物代謝和解毒，增加藥物外排，減少細(xì)胞凋亡和減少藥物流入。癌細(xì)胞通過藥物滲透不良和表觀遺傳修飾進(jìn)一步防御化療和輻射。例如，基質(zhì)和乳腺癌細(xì)胞通過旁分泌和并列信號傳導(dǎo)的外泌體接觸進(jìn)一步下調(diào)化療和放射治療損傷局部炎癥微環(huán)境是形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的因素之一，局部炎癥微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤來源的分泌因子（TDSF），如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細(xì)胞介素（IL）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。腫瘤來源的外泌體攜帶PD-1與PD-L1結(jié)合，抑制CD8 T細(xì)胞的增殖。TEX還募集腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN），腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，這些細(xì)胞可能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。TEX還含有一種物質(zhì)，可以抑制免疫細(xì)胞功能，NK細(xì)胞功能障礙，阻斷T細(xì)胞活化，抑制抗原呈遞細(xì)胞，并增強(qiáng)T細(xì)胞凋亡以阻斷適應(yīng)性免疫應(yīng)答。另一項研究報告，在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中攜帶ARG1和活性氧（ROS）的TEX通過TGF-βR1 / TGF-βR2信號通路抑制抗腫瘤T細(xì)胞和B細(xì)胞。此外，癌癥誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)B（B+注冊）細(xì)胞外泌體通過產(chǎn)生更多的ROS和NO來抑制CD8 T細(xì)胞來介導(dǎo)MDSC的免疫抑制和轉(zhuǎn)移功能。轉(zhuǎn)移前生態(tài)位基質(zhì)環(huán)境包括成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì) （ECM） 和內(nèi)皮細(xì)胞。成纖維細(xì)胞產(chǎn)生生長和炎癥因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和纖連蛋白（FN）。因此，TEX在細(xì)胞之間交換信息以促進(jìn)轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位。多項研究報告TEX可以促進(jìn)腫瘤血管生成，血管形成，耐藥性和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。TEX生物標(biāo)志物在液體診斷方面具有巨大潛力，能夠跟蹤腫瘤進(jìn)展。對癌癥和周圍細(xì)胞之間信號傳導(dǎo)有效的外泌體功能由腫瘤微環(huán)境組成。因此，源自基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的外泌體對治療耐藥性和癌癥進(jìn)展的所有階段都有影響。由于其細(xì)胞間通訊的內(nèi)在性質(zhì)，外泌體在TME增殖和TME治療耐藥性中起著重要作用。
