——免疫檢查點療法現(xiàn)狀及未來——

summary

免疫檢查點療法（ICT，Immune checkpoint therapy）顯著改變了腫瘤患者的臨床結(jié)局，并帶來了持久的臨床獲益，為部分患者帶來了治愈的可能性。不同腫瘤類型的反應(yīng)率不同，以及需要預(yù)測性生物標(biāo)志物來優(yōu)化患者選擇，以最大限度地提高療效和最大限度地減少毒性，促使人們努力解開調(diào)節(jié)ICT反應(yīng)的免疫和非免疫因素。這篇綜述重點介紹了抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫檢查點抑制劑耐藥的生物學(xué)基礎(chǔ)，討論了應(yīng)對當(dāng)前挑戰(zhàn)的努力，并概述了指導(dǎo)后續(xù)臨床試驗和ICT組合治療策略。

介紹

免疫檢查點療法（ICT）旨在阻斷T細(xì)胞激活的抑制信號，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。自2011年成功引入ICT作為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療方法以來，ICT為大量患有多種腫瘤類型的患者提供了長期的臨床益處，包括治愈一部分患者。因此，ICT的臨床成功徹底改變了癌癥免疫治療領(lǐng)域，使ICT與手術(shù)、化療和放射治療等傳統(tǒng)治療方式一起成為癌癥治療的支柱。盡管ICT臨床反應(yīng)的持久性得到了前所未有的改善，但對ICT的耐藥性卻非常普遍。

雖然某些腫瘤類型（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌癥）的患者表現(xiàn)出對ICT的原發(fā)耐藥，但一部分對ICT敏感的腫瘤患者（包括黑色素瘤、膀胱癌癥）對ICT產(chǎn)生適應(yīng)性抵抗。此外，ICT可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAE）的產(chǎn)生，這些不良事件可在一小部分患者中被證明是致命的。此外，缺乏有效篩選最有可能從ICT中獲益患者的預(yù)測性生物標(biāo)志物。因此，需要進(jìn)一步挖掘相關(guān)的信息以更好的指導(dǎo)臨床用藥。

T細(xì)胞在介導(dǎo)抗腫瘤免疫中的作用

T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。經(jīng)典的腫瘤免疫循環(huán)包括啟動、激活淋巴結(jié)中的T細(xì)胞、轉(zhuǎn)運到腫瘤微環(huán)境（TME）和殺傷腫瘤細(xì)胞。

T細(xì)胞激活需要以下兩個主要信號：（1）T細(xì)胞受體（TCR）與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）和同源肽復(fù)合物的結(jié)合；（2）共刺激受體CD28與APC上存在的B7配體的連接。

T細(xì)胞活化導(dǎo)致T細(xì)胞增殖、效應(yīng)器功能增強(qiáng)和記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生。同時，抑制性檢查點分子被上調(diào)以抑制無限制的T細(xì)胞活化，防止脫靶損傷。研究最為透徹的免疫檢查點分子就是PD-1和CTLA-4。

圖1. CTLA-4和PD-1作用機(jī)制差異示意圖

免疫檢查點—CTLA-4

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種在活化T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）上高度表達(dá)的抑制性檢查點分子。James Allison博士的開創(chuàng)性臨床前研究表明，CTLA-4是CD28的同源物，對B7配體具有更高的親和力，并產(chǎn)生抑制T細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生的能力。事實上，CTLA-4的表達(dá)是在T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)的，并抑制活化T細(xì)胞的不受控制的擴(kuò)增。臨床前研究將抗CTLA-4誘導(dǎo)的免疫增強(qiáng)效應(yīng)歸因于效應(yīng)CD4和CD8 T細(xì)胞的增加和Tregs的減少。

免疫檢查點—PD-1

程序性死亡1（PD-1）是另一個T細(xì)胞抑制性檢查點，在發(fā)現(xiàn)其配體程序性死亡配體1（PD-L1）和PD-L2后，其在T細(xì)胞中作為檢查點分子的功能被闡明。小鼠的研究表明，PD-1與其配體的結(jié)合維持了外周T細(xì)胞的耐受性。PD-1主要在包括耗竭T細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤浸潤性T細(xì)胞中高度表達(dá)。PD-L1由腫瘤細(xì)胞和其他瘤內(nèi)細(xì)胞表達(dá)，包括內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和髓細(xì)胞，而PD-L2主要由APC表達(dá)。

CTLA-4和PD-1的不同作用機(jī)制

盡管抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1療法都通過解除抑制T細(xì)胞功能的信號來發(fā)揮其抗腫瘤功能，但它們表現(xiàn)出不同的作用模式，并引發(fā)不同的免疫反應(yīng)。從機(jī)制上講，CTLA-4阻斷CD28-B7相互作用以調(diào)節(jié)APC誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)，而PD-1在TCR信號傳導(dǎo)以調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的效應(yīng)器階段。抗CTLA-4主要影響CD4 T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和運輸。相反，抗PD-1/PD-L1主要影響耗盡的CD8 T細(xì)胞。此外，抗PD-1/PD-L1不影響T細(xì)胞克隆擴(kuò)增或T細(xì)胞運輸。與單獨靶向相比，CTLA-4和PD-1的不同作用機(jī)制支持組合靶向治療方案聯(lián)用的潛力。

ICT combinations CTLA-4 and PD-1/L1

盡管ICT單一療法可以在部分患者身上看到持久的反應(yīng)，只有大約20%的患者對單劑治療有反應(yīng)，這促使人們對聯(lián)合療法進(jìn)行研究，以提高療效。臨床上，在多種腫瘤類型中，與單獨使用任一藥物相比，聯(lián)合使用抗CTLA-4和抗PD-1/L1的檢查點抑制顯示出更高的應(yīng)答率，并且在某些癌癥（如黑色素瘤）中顯示出改善的OS。抗-CTLA-4和抗PD-1聯(lián)合治療也在抗PD-（L）1單藥治療失敗的患者中顯示出抗腫瘤活性，這表明該組合可以克服選定患者的適應(yīng)性抵抗機(jī)制。

LAG-3聯(lián)合PD-1

LAG-3和PD-1經(jīng)常共表達(dá)，并且具有協(xié)同抗腫瘤作用。一項既往未經(jīng)治療或無法切除的黑素瘤患者身上的II–III期隨機(jī)試驗表明，與單獨使用納武利尤單抗相比，聯(lián)合方案顯著延長了患者的長生存獲益-無進(jìn)展生存期（PFS）。該組合方案還導(dǎo)致了57%的可切除黑色素瘤患者的完全病理緩解。

TIGIT聯(lián)合PD-1

基于CTLA-4、PD-1/PDL1和LAG-3觀察到的臨床益處，已經(jīng)評估了第四個免疫檢查點TIGIT。PD-1和TIGIT都通過CD226受體但通過不同的機(jī)制抑制CD8 T細(xì)胞上的共刺激信號傳導(dǎo)。然而，盡管II期臨床研究結(jié)果表明，TIGIT抗體tiragolumab與阿替利珠單抗（抗PD-L1）聯(lián)合治療廣泛期小細(xì)胞肺癌時，未能達(dá)到PFS的主要終點。值得注意的是，目前有多個其他臨床試驗正在測試抗TIGIT藥物作為單一療法和聯(lián)合療法的療效。

圖2: 以精確的方法應(yīng)對信息和通信技術(shù)的當(dāng)前挑戰(zhàn)

使用最先進(jìn)的高通量技術(shù)，如空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、全基因組和外顯子組測序、scRNA-seq、scATAC-seq、機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能模型，對人類樣本進(jìn)行縱向分析，將有助于深入研究TME和宿主衍生因子，如微生物組、神經(jīng)元和激素信號。此外，利用這些工具將人類數(shù)據(jù)與適當(dāng)?shù)呐R床前模型相結(jié)合，如同基因、轉(zhuǎn)基因和人源化小鼠模型，以及類器官和離體人類腫瘤切片培養(yǎng)物，以確定靶點，將有助于加快合理的治療組合，以改善患者的臨床結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

Sharma P, Goswami S, Raychaudhuri D, Siddiqui BA, Singh P, Nagarajan A, Liu J, Subudhi SK, Poon C, Gant KL, Herbrich SM, Anandhan S, Islam S, Amit M, Anandappa G, Allison JP. Immune checkpoint therapy-current perspectives and future directions. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1652-1669. doi: 10.1016/j.cell.2023.03.006. PMID: 37059068.