前言

化藥口服固體制劑的工藝步驟中，混合工藝的粉體混合均勻度是工藝考察中的關(guān)鍵步驟，混合均勻度的合格與否直接影響制劑的質(zhì)量，如何使混合物料的混合均勻度滿足生產(chǎn)需求，確保每個單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，是實現(xiàn)成品含量均勻的前提。

01?常用混合設(shè)備比較

目前在國內(nèi)使用率比較高的混合設(shè)備主要有三類，分別是方錐型混合機(jī)、V-型混合機(jī)、雙錐型混合機(jī)，在2022.02.18由CDE發(fā)布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中也根據(jù)不同設(shè)備給出了明確的混合取樣示意圖。

▲?圖1-混合取樣示意圖

02?混合工藝考察要點

每個工藝都不是獨立的，制劑生產(chǎn)是一個連續(xù)生產(chǎn)過程，一個工序接著一個工序。需要理解混合的基本目的，及對上下游的要求和影響。如果混合的中控指標(biāo)如混合均勻度出了問題了，我們一方面要從工藝步驟和物料的屬性查找原因，同時還要從顆粒的制備方式，從它的上游查找原因。還要關(guān)注混合這一步的中控參數(shù)對于下游如壓片的影響，這樣考慮才會比較全面。

1）混合轉(zhuǎn)速

混合轉(zhuǎn)速是混合均勻度的關(guān)鍵工藝參數(shù)，混合需要選擇適宜的混合轉(zhuǎn)速，轉(zhuǎn)速過低時，物料在物料表面滑動，如物料間的差異較大易出現(xiàn)離析現(xiàn)象;當(dāng)轉(zhuǎn)速過高時，物料受離心力的作用較大，隨轉(zhuǎn)筒一起轉(zhuǎn)動，因此幾乎不產(chǎn)生混合作用。
例如某一片劑，在總混階段，混合轉(zhuǎn)速分別選擇10rpm,15rom,20rpm混合，考察混合轉(zhuǎn)速，觀察混合后的粉體狀態(tài)，加入潤滑劑20rpm混合5分鐘后打開混合桶蓋可以明顯觀察到硬脂酸鎂物料，說明在加入硬脂酸鎂后混合轉(zhuǎn)速過快，并沒有達(dá)到混合作用。2）混合時間

物料的混合時間應(yīng)適宜，混合時間過短，物料混合不充分，但由于物料混合的同時也存在離析現(xiàn)象(即逆混合現(xiàn)象)，所以混合時間也不宜太長。混合時間和混合轉(zhuǎn)速共同決定了混合均勻性的合格與否。
例如，某一片劑，采用直壓工藝，考察混合時間，在混合轉(zhuǎn)速為12r/min時，分別在10分鐘，25分鐘和35分鐘取樣，考察混合均勻度結(jié)果如下，根據(jù)RSD比較可以看出，混合時間10分鐘時間太短，導(dǎo)致物料混合不均勻。

03?混合均勻度驗收標(biāo)準(zhǔn)

每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內(nèi)。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測定。B：如果 RSD > 5.0％，則測定剩余樣品（每個取樣點的另外 2 份樣品）的混合均勻度。?
剩余樣品的混合均勻度檢測：測定每個取樣點的其他混合樣品，計算所有樣品的 RSD，所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內(nèi)。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測定（至少測定 20 個取樣點，每個取樣點至少檢測 7 個劑量單位）；B：如果 RSD > 5.0％，則進(jìn)行調(diào)查，以確定變異性是否是由產(chǎn)品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的。如果高 RSD 歸因于取樣/含量測定誤差，則進(jìn)行中控劑量單位均勻度（至少測定 20 個取樣點，每個取樣點至少檢測 7 個劑量單位）；如果高 RSD 歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)的原因，混合均勻性則是不可接受的。

04?影響物料混合均勻度的因素

1）物料因素

物料顆粒的大小與粒度的分布、顆粒的形狀、粗糙度、松密度、靜電荷、水分含量、脆碎性、流動性等。這些性質(zhì)都有可能影響物料混合均勻性。
（1）物料混合順序。原輔料之間的物料特性相差比較大的，要根據(jù)實際情況，根據(jù)用量和粒度等經(jīng)試驗考察后來決定物料加入的先后順序。（2）原料與輔料比例相差大。主藥量與輔料量相差懸殊時，一般不易混勻。此時應(yīng)采用等量遞加法進(jìn)行預(yù)混合以確?；旌暇鶆?。（3）原料與輔料顆粒粒徑相差大。原料顆粒大小與輔料相差懸殊時，也很容易造成混合不均勻。此時應(yīng)將主藥和輔料分別進(jìn)行粉碎，過80目篩，使各成分的顆粒都比較小并力求一致，以便均勻混合。（4）物料顆粒表面過于光滑。顆粒的形態(tài)如果比較復(fù)雜或表面比較粗糙，會使得顆粒間的摩擦力較大，一旦混勻就不易再分離；但是如果顆粒的表面很光滑，則易在混合后的工藝過程中相互分離，難以保持其均勻的狀態(tài)。（5）靜電作用。含量均勻度差，很多時候都是由于靜電導(dǎo)致的。發(fā)生靜電可能與輔料有關(guān)，也可能與儀器或者環(huán)境有關(guān)。如微晶纖維素可以引發(fā)靜電，可嘗試直接不用或降低用量或改用其他型號。如果不能更換輔料，可以增加濕度。濕度大，則不會產(chǎn)生靜電?；蛘呖梢允褂弥鲃┒趸杌蛘哂仓徭V消除靜電。?（6）成分丟失。生產(chǎn)過程中，由于設(shè)備表面吸附某種成分、過濾袋泄漏或者物料發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象，可導(dǎo)致成分丟失，不易混勻。遇到結(jié)塊的物料，可提前過篩進(jìn)行預(yù)處理。

2）工藝因素

混合工藝包括物料在容器內(nèi)的配比量、占混合機(jī)體積的比率、混合時間、混合轉(zhuǎn)速等。這些參數(shù)都需要我們在實際操作中去摸索，才能找到一個適用的混合工藝。

3）操作因素

操作因素主要包括取樣操作錯誤和分析檢測錯誤，取樣操作中有可能由于取樣器的設(shè)計和操作、取樣技術(shù)、靜電荷、以及配方中物料的物理性狀等取樣錯誤，要盡量避免這類錯誤的發(fā)生。分析錯誤可能包括以下幾點：稀釋錯誤、標(biāo)準(zhǔn)品制備不合適、稱量錯誤、容器皮重錯誤、或者瓶子和蓋子混錯?(樣品混合)。

05?小結(jié)

固體制劑的混合均勻度是產(chǎn)品的一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是對于小規(guī)格產(chǎn)品。影響粉末的混合均勻度有多方面因素，在混合工藝開發(fā)階段研究要多層次、全方位的進(jìn)行試驗，為后續(xù)的壓片填充工藝奠定堅實的基礎(chǔ)。

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