編者按

著絲粒是染色體上特化的、在細胞分裂時介導(dǎo)紡錘絲與染色體結(jié)合的結(jié)構(gòu)位點。人類和其他哺乳動物的著絲粒由多個保守的171-bp的α-satellite 重復(fù)序列及著絲粒蛋白A (CENP-A)組成 。動粒可以特異性地結(jié)合在著絲粒上形成包括內(nèi)側(cè)動粒和外側(cè)動粒在內(nèi)的大蛋白復(fù)合物機器并直接介導(dǎo)染色體的分離。但是動粒如何識別著絲粒CENP-A染色質(zhì)，以及它們?nèi)绾卧谌旧w和有絲分裂紡錘體之間建立穩(wěn)固的聯(lián)系，迄今仍是一個謎。來自LMB結(jié)構(gòu)研究部的David Barford小組的一項新研究，解析了人源著絲粒結(jié)合網(wǎng)絡(luò)與CENP-A核小體結(jié)合時的結(jié)構(gòu)，并對動粒如何介導(dǎo)紡錘絲的相互作用有了新的了解，這項研究對因相關(guān)蛋白突變引起的發(fā)育障礙和癌癥等遺傳疾病的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

Human inner kinetochore structure reveals mechanism for binding DNA during mitosis

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生物體的生存依賴于其遺傳信息的傳播和傳遞。在有絲分裂過程中，DNA被壓縮并包裝成染色體，染色體上的特定區(qū)域著絲粒，負(fù)責(zé)將姐妹染色單體分離到兩個子細胞。在人體，染色體上的DNA收縮區(qū)域著絲粒是由數(shù)千個171堿基對（bp）的α-衛(wèi)星DNA重復(fù)序列的拷貝組成。著絲粒招募動粒形成大型多蛋白復(fù)合物，負(fù)責(zé)將染色體附著在有絲分裂紡錘體上。動粒組裝在特定的著絲粒蛋白A（CENP-A）核小體上，這些核小體安裝在著絲粒DNA的171bp的α-衛(wèi)星重復(fù)上。內(nèi)側(cè)動粒附著在著絲粒上以固定DNA，而外側(cè)動粒則附著在微管上，微管在有絲分裂期間將復(fù)制的DNA的兩條鏈拉進兩個子細胞。

主要作者Stanislau Yatskevich和Kyle Muir制備了重組動粒的樣品，并將它們組裝到CENP-A核小體上，并利用冷凍電子顯微鏡解析它們的結(jié)構(gòu)。他們的主要發(fā)現(xiàn)是，內(nèi)側(cè)動粒構(gòu)成的著絲粒關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（CCAN）復(fù)合物組裝到171bp的α衛(wèi)星重復(fù)序列的著絲粒CENP-A核小體上的機制。與普遍的模型相反，該小組發(fā)現(xiàn)CCAN的16個亞基形成了一個確定的球狀復(fù)合物，其中包括一個與雙鏈DNA的形狀和電荷完美互補的中心通道。

新結(jié)構(gòu)解析顯示，當(dāng)與α-衛(wèi)星重復(fù)序列上的CENP-A核小體結(jié)合時，相鄰核小體之間的連接DNA被CCAN拓?fù)涞貖A住。很像一只抓住繩子的手，CCAN通過其中心通道抓住了大約46bp的DNA。還有125bp的DNA包裹著CENP-A核小體，從而解釋了171bp重復(fù)的保存。CCAN對DNA的緊握形成了一個堅固的承重裝置，這確保了它保持與染色體的連接，并在整個染色體分離過程中經(jīng)受住有絲分裂紡錘體的推拉力。

進一步的檢查還顯示，組成CCAN的一些亞基是活塞折疊蛋白。這些蛋白以類似于核小體的典范組蛋白的方式結(jié)合連接體DNA。

這項研究提高了我們對有絲分裂和保留DNA遺傳的方式的理解。這些對動粒功能的新見解被證明對以后的臨床研究很重要，因為染色體分離的錯誤（由動點介導(dǎo)）可能導(dǎo)致非整倍體，這是許多遺傳病的基礎(chǔ)，如發(fā)育障礙和癌癥。

水木未來丨視界iss.40Credit@MRC-LMB

"Human inner kinetochore structure reveals mechanism for binding DNA during mitosis"