經(jīng)典的伏隔核（NAc）中棘神經(jīng)元（MSNs）模型認(rèn)為表達(dá)多巴胺受體1的神經(jīng)元（D1R-MSN）和表達(dá)多巴胺受體2的神經(jīng)元（D2R-MSN）所執(zhí)行的功能相反：D1R-MSNs直接投射到VTA，并被認(rèn)為控制獎賞行為，而D2R-MSNs通過腹側(cè)蒼白球（VP）將信號傳遞到VTA，并被認(rèn)為有助于厭惡行為。然而，最近研究表明，D1-MSNs也參與厭惡行為；而D2R-MSNs的激活也可以驅(qū)動獎賞行為。然而，NAc調(diào)控對立行為背后的細(xì)胞和神經(jīng)機(jī)制仍不清楚。

在此背景下，2022年10月21日，深圳藥物成癮重點實驗室朱英杰課題組在?nature communications發(fā)文揭示了基底外側(cè)杏仁核-伏隔核環(huán)路和丘腦室旁核-伏隔核環(huán)路分別控制獎賞和厭惡行為。

首先，課題組為了檢測受BLA（基底外側(cè)杏仁核）和PVT（丘腦室旁核）輸入支配的NAc神經(jīng)元之間的空間關(guān)系，將AAV1-Cre和AAV1- Flp注射到Cre/ Flp雙報告小鼠的PVT和BLA中。免疫染色結(jié)果顯示：NAc^BLA神經(jīng)元分布在NAc亞區(qū)的核和殼區(qū)域，而NAc^PVT神經(jīng)元主要分布在NAc的內(nèi)側(cè)殼。原位雜交結(jié)果顯示：NAc^BLA和NAc^PVT神經(jīng)元中，D1R或D2R的表達(dá)量沒有差異，即BLA→NAc和PVT→NAc通路之間的功能差異與NAc^BLA和NAc^PVT神經(jīng)元中多巴胺受體的表達(dá)類型無關(guān)。

隨后，課題組研究了NAc^BLA和NAc^PVT神經(jīng)元是否表現(xiàn)出功能差異。課題組使小鼠戳鼻子后分別不受到光刺激、光刺激NAc^BLA、光刺激NAc^PVT。行為學(xué)結(jié)果顯示：光刺激NAc^BLA組小鼠戳鼻子次數(shù)顯著增加；實時位置偏好（RTPP）測試結(jié)果表明：NAc^BLA表達(dá)ChR2的小鼠在光刺激室內(nèi)停留時間更長，而NAc^PVT表達(dá)ChR2的小鼠在光刺激室內(nèi)停留時間更短。小鼠尋求美食的測試結(jié)果顯示：TeNT抑制NAc^BLA和NAc^PVT分別造成小鼠進(jìn)食次數(shù)的減少和增加。此外，抑制NAc^PVT顯著緩解了嗎啡戒斷引起的不良反應(yīng)。這些結(jié)果表明BLA→NAc和PVT→NAc通路分別誘發(fā)獎賞和厭惡行為，并表明傳入特異性NAc亞群在動機(jī)行為中發(fā)揮相反的作用。

進(jìn)一步的免疫染色結(jié)果表明：與NAc^BLA神經(jīng)元相比，NAc^PVT神經(jīng)元到VTA腦區(qū)的投射顯著減少。電生理結(jié)果顯示：光刺激NAc^BLA和NAc^PVT神經(jīng)元后，NAc^PVT的IPSC振幅顯著低于NAc^BLA。此外，光激活NAc^BLA→VTA 和NAc^PVT→VTA兩條通路可引起與光刺激NAc^BLA和NAc^PVT神經(jīng)元相同的行為學(xué)效應(yīng)。隨后，課題組分別使用GAD2-Cre和DAT-Cre小鼠記錄了VTA中GABA能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元的鈣活性，結(jié)果顯示：光激活NAc^BLA→VTA通路分別降低和升高了GABA能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元的活性，且NAc中多巴胺的釋放隨著刺激頻率的增加而增加。此外，在系統(tǒng)注射D1R或D2R拮抗劑后，RTPP結(jié)果顯示：?D1R拮抗劑（SCH-23390）完全阻斷了NAc^BLA→VTA的獎賞作用，而D2R拮抗劑（Raclopride）則沒有作用。

最后，課題組光激活NAc^PVT→VP和NAc^PVT→LH環(huán)路后，發(fā)現(xiàn)只有NAc^PVT→LH環(huán)路的激活能誘發(fā)小鼠的厭惡反應(yīng)，而光抑制此環(huán)路可緩解嗎啡戒斷后的不良反應(yīng)；此外，光激活NAc^BLA→LH環(huán)路也能誘發(fā)小鼠的獎賞反應(yīng)。電生理結(jié)果表明：NAc^PVT和NAc^BLA分別主要投射到GABA能和谷氨酸能神經(jīng)元。由于投射到LH的NAc神經(jīng)元被認(rèn)為會抑制其下游靶點，課題組由此發(fā)現(xiàn)，光遺傳抑制LH的GABA能神經(jīng)元誘發(fā)厭惡行為，而抑制LH的谷氨酸能神經(jīng)元促進(jìn)獎賞行為。為了進(jìn)一步檢驗NAc^PVT激活的厭惡效應(yīng)是否與抑制LH的GABA能神經(jīng)元有關(guān)，課題組由此刺激NAc^PVT神經(jīng)元，同時激活LH的GABA能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠在RTPP試驗未表現(xiàn)出厭惡反應(yīng)，表明NAc^PVT神經(jīng)元通過抑制LH的GABA能神經(jīng)元來介導(dǎo)厭惡反應(yīng)。

總的來說，本文使用最近開發(fā)的AAV1介導(dǎo)的小鼠順行跨突觸標(biāo)記技術(shù)，發(fā)現(xiàn)接受基底外側(cè)杏仁核輸入的NAc神經(jīng)元通過去抑制腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元來促進(jìn)獎賞行為；相反，接受丘腦室旁核輸入的NAc神經(jīng)元支配外側(cè)下丘腦的GABA能神經(jīng)元并介導(dǎo)厭惡行為。抑制NAc^BLA神經(jīng)元的突觸輸出會損害獎賞尋求行為，而抑制NAc^PVT或NAc^PVT→LH通路可以消除阿片類藥物戒斷的不良反應(yīng)。

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