近期，汪靜青年研究團(tuán)隊(duì)、劉翠華研究團(tuán)隊(duì)和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院張令強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)合作揭示了Mtb效應(yīng)蛋白PtpA通過調(diào)控宿主表觀遺傳修飾誘導(dǎo)宿主細(xì)胞鐵死亡進(jìn)而增強(qiáng)Mtb致病性和播散的新機(jī)制（圖1），相關(guān)研究結(jié)果已在線發(fā)表于Nature Communications。?

研究人員利用體內(nèi)篩選實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析鑒定到Mtb效應(yīng)蛋白PtpA是誘導(dǎo)宿主細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PtpA被Mtb分泌至宿主細(xì)胞內(nèi)可分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，PtpA并不具有經(jīng)典的真核樣的入核模序，而是依賴其第11位的半胱氨酸與宿主入核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)an/NTF2復(fù)合物結(jié)合，進(jìn)而以非經(jīng)典的RaDAR方式進(jìn)入宿主細(xì)胞核內(nèi)。隨后，細(xì)胞核內(nèi)的PtpA通過其1-50位氨基酸結(jié)構(gòu)域和宿主精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT6相互作用，并促進(jìn)H3組蛋白第2位精氨酸的三甲基化修飾（H3R2me2a），進(jìn)而抑制GPX4的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，最終誘導(dǎo)宿主細(xì)胞鐵死亡并促進(jìn)Mtb的致病性和播散。最后，研究人員應(yīng)用Mtb-小鼠感染模型進(jìn)一步確證了PtpA誘導(dǎo)的鐵死亡在介導(dǎo)宿主組織病理損傷及病原菌播散中的重要調(diào)控作用。?

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了Mtb誘導(dǎo)宿主細(xì)胞鐵死亡的重要效應(yīng)蛋白并揭示了其通過調(diào)控宿主表觀遺傳修飾誘導(dǎo)宿主細(xì)胞死亡的新機(jī)制；?鑒定了Mtb PtpA關(guān)鍵的非經(jīng)典入核機(jī)制及其關(guān)鍵位點(diǎn)；提出了靶向Mtb PtpA-宿主PRMT6界面抑制Mtb誘導(dǎo)的鐵死亡進(jìn)而減弱Mtb致病力及播散的TB治療新策略。?

微生物所博士研究生強(qiáng)麗華、客座研究生張勇和博士研究生雷澤慧為該論文的共同第一作者，汪靜研究員、劉翠華研究員和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生命組學(xué)研究所張令強(qiáng)研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)人才項(xiàng)目及中國科學(xué)院青年基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的資助。?

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37148-x

（消息來源：中國科學(xué)院微生物研究所官網(wǎng)）