近日，一篇關(guān)于評估分子生成模型的論文：《Generative Models Should at Least Be Able to Design Molecules That Dock Well: A New Benchmark》于2023年5月發(fā)表在JCIM雜志。作者提出了一個(gè)新的基準(zhǔn)測試，目的是評估生成模型在設(shè)計(jì)與蛋白質(zhì)結(jié)合的分子方面的能力。

研究意義

藥物發(fā)現(xiàn)的核心挑戰(zhàn)之一是設(shè)計(jì)具有所需化學(xué)特性的化合物。從頭設(shè)計(jì)藥物是一種成功的計(jì)算方法，它涉及生成新的潛在配體，如活性分子或者類藥性分子。然而，目前的一個(gè)主要限制是缺乏挑戰(zhàn)性的基準(zhǔn)測試來評估生成的化合物的實(shí)際性能。為了解決這個(gè)問題，作者提出了一個(gè)基于對接的基準(zhǔn)測試，旨在生成得分高的藥物分子。作者的方法可以擴(kuò)展到評估其他分子設(shè)計(jì)方法，并已被其他研究人員采用。這個(gè)基準(zhǔn)測試是化學(xué)研究中的一個(gè)重要進(jìn)展，有助于研究人員更好地評估分子設(shè)計(jì)方法的性能。

主要貢獻(xiàn)

本文的第一個(gè)貢獻(xiàn)是提出了一個(gè)更現(xiàn)實(shí)的基準(zhǔn)測試，以評估從頭設(shè)計(jì)藥物的方法。如圖1所示，該基準(zhǔn)測試基于分子對接，可以更好地模擬真實(shí)藥物發(fā)現(xiàn)的情景。作者還提供了相應(yīng)的代碼和工具，以便評估新模型和重現(xiàn)結(jié)果。該基準(zhǔn)測試已經(jīng)被其他研究人員采用，并證明了其在評估分子設(shè)計(jì)算法方面的有效性。

本文的第二個(gè)貢獻(xiàn)是揭示了當(dāng)前流行的從頭設(shè)計(jì)藥物方法在生成具有生物活性的分子方面的局限性，并且警示在藥物發(fā)現(xiàn)流程中應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用這些方法。

基準(zhǔn)測試

本文提出的分子對接的基準(zhǔn)測試是由三個(gè)要素構(gòu)成的：

1. 使用對接軟件計(jì)算生成分子與蛋白的結(jié)合模式

2. 對結(jié)合模式進(jìn)行評分

3. 已計(jì)算對接打分的訓(xùn)練集化合物

基準(zhǔn)測試的目標(biāo)是生成250個(gè)分子，然后取最高的對接分?jǐn)?shù)。

模型評估工作流程

1. 使用代碼庫中提供的鏈接下載與所選藥物靶點(diǎn)相關(guān)的活性數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包含基于實(shí)驗(yàn)Ki的活性類別（活性或非活性）和對接得分。

2. 使用提供的數(shù)據(jù)訓(xùn)練一個(gè)生成模型，優(yōu)化對接得分（或其他優(yōu)化目標(biāo)）并生成250個(gè)非重復(fù)分子。

3. 使用Lipinski規(guī)則過濾生成的化合物，并確保每個(gè)分子的分子量大于100。

4. 對過濾后的化合物進(jìn)行對接，并計(jì)算其多樣性和優(yōu)化目標(biāo)的平均值。

5. 對基準(zhǔn)測試中的所有靶標(biāo)和所有優(yōu)化目標(biāo)進(jìn)行重復(fù)測試。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

作者選擇了8個(gè)靶標(biāo)，并在ChEMBL數(shù)據(jù)庫獲取標(biāo)有Ki的抑制劑，以100 nM和1000nM分為活性和非活性類別作為模型訓(xùn)練數(shù)據(jù)（表1）。使用SMINA作為對接軟件。在ZINC數(shù)據(jù)庫抽取9,204,719個(gè)分子作為基線對比。選取目前流行的三種生成模型進(jìn)行測試：CVAE、GVAE、REINVENT。

評估發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用于從頭設(shè)計(jì)藥物的生成模型可能需要更多數(shù)據(jù)才能生成良好的結(jié)合化合物。在關(guān)鍵的對接得分函數(shù)任務(wù)中，模型通常無法超過ZINC數(shù)據(jù)庫中排名前10％的分子。這意味著，在使用生成模型進(jìn)行分子設(shè)計(jì)時(shí)，我們需要更多的數(shù)據(jù)和更強(qiáng)大的算法來生成具有更高結(jié)合親和力的化合物。REINVENT在“排斥”（化合物與蛋白質(zhì)之間的排斥作用）任務(wù)上的表現(xiàn)明顯不如GVAE和CVAE。所有模型都無法超過在ZINC數(shù)據(jù)集中找到的排名前10％的分子。相比訓(xùn)練集，REINVENT生成的分子多樣性更低。在氫鍵任務(wù)上，GVAE和REINVENT都生成的分子幾乎與在ZINC數(shù)據(jù)庫排名前1％和訓(xùn)練集中的分子相匹配。圖2和圖3顯示，對接得分與可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)或分子量之間存在一定的強(qiáng)相關(guān)性。隨著可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)或分子量的增加，對接得分會(huì)提高。對于可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)，生成的化合物與訓(xùn)練數(shù)據(jù)的邊緣分布混合得很好。另一方面，對于分子量與對接得分的關(guān)系，生成化合物的分布向更好的對接得分和較小的分子量方向移動(dòng)。

從化學(xué)的角度來看，REINVENT 產(chǎn)生了最一致的分子，具有最高的所需生物活性可能性。當(dāng)考慮不同的優(yōu)化方法時(shí)，在對接分?jǐn)?shù)優(yōu)化過程中產(chǎn)生了最好的結(jié)果。CVAE和GVAE生成的化合物類藥性較差，但它們?nèi)匀豢梢杂糜趯踊鶞?zhǔn)任務(wù)。

結(jié)論

這篇文章探討了使用生成模型進(jìn)行全新藥物設(shè)計(jì)所面臨的問題。作者提出了一個(gè)新的基準(zhǔn)測試，使用對接得分作為優(yōu)化目標(biāo)，以更真實(shí)的方式評估全新生成模型。結(jié)果表明，應(yīng)用于全新藥物發(fā)現(xiàn)流程的生成模型可能需要比通常用于訓(xùn)練的數(shù)據(jù)更多，才能生成更真實(shí)的化合物。盡管優(yōu)化對接得分已經(jīng)是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，但作者認(rèn)為生成優(yōu)化對接得分的化合物是一個(gè)可實(shí)現(xiàn)的任務(wù)。作者希望這個(gè)新的基準(zhǔn)測試能更好地反映真實(shí)發(fā)現(xiàn)問題的復(fù)雜性，并成為開發(fā)更好的全新藥物模型的起點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)Ciepliński, Tobiasz et al. “Generative Models Should at Least Be Able to Design Molecules That Dock Well: A New Benchmark.” Journal of chemical information and modeling, 10.1021/acs.jcim.2c01355. 24 May. 2023, doi:10.1021/acs.jcim.2c01355代碼

https://github.com/cieplinski-tobiasz/smina-docking-benchmark.

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