卡羅琳斯卡研究所今天發(fā)表在《Nature》雜志上的研究表明，一種參與防止腫瘤形成的RNA分子可以改變其結(jié)構(gòu)，從而控制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)可能具有重要的臨床意義，因為它為治療不同類型的癌癥開辟了新的策略。

我們細胞中的短RNA分子，稱為microRNAs，是信使RNA（mRNA）的重要調(diào)節(jié)因子，mRNA是編碼我們身體的組成部分蛋白質(zhì)的分子。然而，這種調(diào)控的確切機制仍不清楚，但我們知道m(xù)icroRNAs可以使mRNA分子沉默，從而阻止蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。因此，microRNAs具有藥用和靶向治療價值。

領(lǐng)導(dǎo)這項研究的瑞典卡羅林斯卡研究所醫(yī)學(xué)生物化學(xué)和生物物理學(xué)系副教授Katja Petzold說：“我們必須加深對microRNA如何調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生成的理解，因為這一過程在許多不同類型的疾病中受到干擾，包括癌癥。這這篇論文中，我們首次闡明，microRNA-mRNA復(fù)合物具有可變的結(jié)構(gòu)，這種變化運動對生物結(jié)果（即蛋白質(zhì)產(chǎn)量）有著關(guān)鍵影響?！?/p>

研究人員注意的是一種名為miR-34a的microRNA,它通過間接調(diào)節(jié)p53蛋白的活性在癌癥中發(fā)揮重要作用，p53蛋白因其阻止癌癥形成的能力而被稱為基因組的守護者。p53功能的改變在人類癌癥中很常見。miR-34a下調(diào)使p53失活的蛋白質(zhì)Sirt1的mRNA.

利用核磁共振（NMR）和其他生物物理方法，研究人員解決了miR-34a與mRNA分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)問題。當他們測量這些動態(tài)時，他們發(fā)現(xiàn)這個復(fù)合體存在兩種結(jié)構(gòu)不同的狀態(tài)，一種是適度活躍的狀態(tài)，占比為99%，另一種是活動增強的狀態(tài)，僅占1%。這些狀態(tài)可以相互轉(zhuǎn)換，始終處于平衡，并且每個狀態(tài)的類群可以被外部因素修改。

Petzold解釋說：“一旦我們找到了如何轉(zhuǎn)換的方法，我們就可以在臨床上將其作為一種藥物來控制特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。”

研究人員隨后證明miR-34a使用同樣的策略來下調(diào)其他蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，而不僅僅是Sirt1. Petzold研究小組的博士生、該研究的第一作者Lorenzo Baronti說：“我們首次揭示了基于結(jié)構(gòu)和動力學(xué)的microRNAs調(diào)控的蛋白質(zhì)輸出，這一點很重要，因為它為開發(fā)具有全新作用機制的藥物打開了大門?！?/p>

原文檢索：Base-pair conformational switch modulates miR-34a targeting of Sirt1 mRNA