【自用】超強總結(jié)！一文帶你搞懂 4 種臨床試驗納入標(biāo)準
超強總結(jié)！一文帶你搞懂 4 種臨床試驗納入標(biāo)準
可是入組病人來來去去：
有簽好知情同意書并且拿到隨機化分組但是后悔了的李阿姨；
有用了一次藥就產(chǎn)生了不良反應(yīng)的張大爺；
還有說好了試驗期間不能服用抗生素卻偏偏吃了阿莫西林的王小妹；
試驗終于結(jié)束了，可是面對這些復(fù)雜的實際情況，要怎么處理？這些病人可以納入最后的統(tǒng)計分析嗎？
臨床試驗統(tǒng)計分析除了要證明藥物或干預(yù)措施的有效性之外，有時還需要評價安全性和依從性等。為滿足不同的分析目的，統(tǒng)計分析時可以采用多種數(shù)據(jù)集，針對不同的分析人群進行。
但是無論最終采用哪種數(shù)據(jù)集進行分析，都要在臨床試驗方案中有明確的說明和定義，不可事后隨意更改。
一、如何定義數(shù)據(jù)集？
數(shù)據(jù)集，即用于統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)的集合。那么根據(jù)什么原則篩選數(shù)據(jù)，如何定義數(shù)據(jù)集呢？
目前，隨機化是控制偏倚最常用和有效的措施，大部分臨床試驗采用的都是隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。
既然入組患者已經(jīng)按照隨機化分好了組別，無論后續(xù)有什么變化，都按照最初的隨機化分組進行分析，總歸是沒有錯的，這種做法專業(yè)一點講叫做遵循意向性（Intention To Treat，ITT）原則。
但是，試驗過程中總會有不依從的對象存在，就像開頭講到的李阿姨，剛剛拿到分組結(jié)果就退出了試驗，把這樣的患者納入豈不是會影響最終的結(jié)果嗎？
為了進一步消除類似李阿姨這種病例對最終結(jié)果的影響，我們可以對數(shù)據(jù)集進行多種定義。
二、數(shù)據(jù)集的種類
針對不同的分析目的，可以采用不同類型的數(shù)據(jù)集，也可以根據(jù)試驗的實際情況自行定義。臨床試驗中常見的數(shù)據(jù)集有以下四種。
1. 意向性治療分析集（Intention To Treat，ITT）
無論受試者實際接受了何種治療，都將受試者按照隨機化分組結(jié)果進行統(tǒng)計分析，例如前文提到的李阿姨，雖然實際上并沒有接受相應(yīng)的治療，也依然要納入分析。
但是，在實際的臨床試驗中，有些受試者在用藥前撤回知情同意，退出了試驗，甚至連基線信息都沒有，如果將其納入最后的統(tǒng)計分析，就會影響藥物真實療效的評價。
因此，考慮到實際情況，可以根據(jù) ITT 原則對數(shù)據(jù)集進行適當(dāng)?shù)男拚?，稱為調(diào)整的 ITT 數(shù)據(jù)集（modified ITT，mITT）。
例如，2019 年發(fā)表在 JAMA 上的一篇臨床試驗研究中[1]，在 ITT 分析集中按照隨機化分組結(jié)果納入了全部受試者。
但是，有兩位研究對象并沒有按照隨機化的結(jié)果接受試驗藥 lefamulin 的治療，所以 mITT 集則將這兩位受試者剔除。
2. 全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）
翻譯一下就是，用最少的條件剔除不合格的受試者。
最常見的剔除條件是至少使用了一劑試驗藥物，這樣開頭提到的沒有使用藥物的李阿姨就被剔除掉了。
例如，2020 年發(fā)表于 Lancet 上的一篇臨床試驗文章就采用了 FAS 進行分析[3]。
3. 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）
簡單來說就是，PPS 可以用更加復(fù)雜的剔除條件來剔除不合格的受試者數(shù)據(jù)。
例如，2017 年發(fā)表在 Lancet 的一篇臨床試驗文章中[4]，研究者將 PPS 定義為符合入排標(biāo)準、隨機化、沒有嚴重違反試驗方案的受試者。
所以，按照這個標(biāo)準，就可以將違背方案服用抗生素的王小妹剔除了。
以上三種數(shù)據(jù)集，都是用來評價試驗藥物療效的。
安全集與上述幾種評價療效的數(shù)據(jù)集不同。安全集是用來評價試驗藥物安全性的。
一般要符合以下三點：1）隨機化分組；2）至少使用過一劑試驗藥物；3）至少有一次安全性評價。
所以，開頭提到的用了一次藥就產(chǎn)生了不良反應(yīng)的張大爺也要納入安全集里進行分析。
三、不同數(shù)據(jù)集的關(guān)系以及如何應(yīng)用
通常情況下，PPS 是 FAS 的子集，F(xiàn)AS 是 ITT 的子集。在實際的臨床試驗統(tǒng)計分析中采取哪種分析集進行分析并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準和定義，可以同時采用兩種數(shù)據(jù)集（ITT 和 FAS，或 FAS 和 PPS）分別進行分析。
如果兩種數(shù)據(jù)集的結(jié)論一致，自然更能證明結(jié)論的可靠；如果十分不幸，當(dāng)二者分析結(jié)果不一致時，就需要進一步分析原因了。
以上就是臨床試驗統(tǒng)計分析中常見的幾種數(shù)據(jù)集了，雖然名字都挺能唬人的，但是理解起來還是很簡單的。
只要在方案中提前定義好數(shù)據(jù)集，就算是天秤座也無需糾結(jié)，老老實實按照定義排除不符合的受試者，剩下的就是你要分析的人了。
參考文獻：
[1] Elizabeth Alexander, et al. Oral Lefamulin vs Moxifloxacin for Early Clinical Response Among Adults With Community-Acquired Bacterial Pneumonia. JAMA, 2019;322(17):1661-1671.
[2] 蘇炳華, 高晨燕, 姚晨. 藥物臨床試驗中統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集.
[3] Eric L Simpson, et al. Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO-1): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020; 396: 255–66.
[4] Kristin K J?rgensen, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017; 389: 2304–16.
