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本期關(guān)鍵詞：circINSIG1；結(jié)直腸癌（CRC）；circRNA；膽固醇代謝；缺氧（Hypoxia）

circINSIG1編碼的一種新蛋白通過促進(jìn)結(jié)直腸癌中INSIG1的泛素依賴性降解來重編程膽固醇代謝

標(biāo)題：A novel protein encoded by circINSIG1 reprograms cholesterol metabolism by promoting the ubiquitin-dependent degradation of INSIG1 in colorectal cancer

IF：41.444

期刊：Mol Cancer

通訊作者：梁振興/康亮（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院、廣東省結(jié)直腸與盆底疾病重點實驗室）

發(fā)表日期：2023-04-22

DOI:?10.1186/s12943-023-01773-3

背景：缺氧是實體瘤的標(biāo)志，會導(dǎo)致癌細(xì)胞的代謝重編程。表觀遺傳調(diào)控在結(jié)直腸癌(CRC)中低氧和異常膽固醇代謝之間的作用仍然難以捉摸。

方法：通過在常氧或缺氧條件下培養(yǎng)的CRC細(xì)胞之間進(jìn)行高通量RNA測序，鑒定缺氧反應(yīng)性環(huán)狀RNA(circRNA)。circINSIG1的蛋白質(zhì)編碼潛力通過多核糖體分析和LC-MS鑒定。circINSIG1的功能通過功能獲得或喪失試驗在體外和體內(nèi)得到驗證。通過免疫沉淀分析得出機制性結(jié)果。

結(jié)果：鑒定了一種名為circINSIG1的新型缺氧反應(yīng)性circRNA，它在CRC組織中上調(diào)，并與晚期臨床分期和不良生存率相關(guān)。從機制上講，circINSIG1編碼一個由121個氨基酸組成的蛋白circINSIG1-121，通過募集CUL5-ASB6復(fù)合物（一種泛素E3連接酶復(fù)合物）促進(jìn)關(guān)鍵膽固醇代謝調(diào)節(jié)因子INSIG1在賴氨酸156和158位的K48泛素化，從而誘導(dǎo)膽固醇生物合成以促進(jìn)CRC增殖和轉(zhuǎn)移。原位異種移植腫瘤模型和患者來源的異種移植模型進(jìn)一步確定了circINSIG1在CRC進(jìn)展中的作用和CRC的潛在治療靶點。

結(jié)論：circINSIG1提出了一種表觀遺傳機制，為深入了解缺氧和膽固醇代謝之間的串?dāng)_提供了線索，并為CRC的治療提供了一個有前途的治療靶點。