光感受器細(xì)胞中擁有大量的線粒體，以滿足視網(wǎng)膜組織高代謝速率的需求。但是，在糖尿病人體內(nèi)，高血糖引發(fā)的代謝異常會增加機體的氧化壓力，從而加速視網(wǎng)膜的微血管病變。因此，增強光感受器細(xì)胞內(nèi)的抗氧化通路可以阻止 DR 中神經(jīng)血管的損傷。成纖維細(xì)胞生長因子21（Fibroblast growth factor 21, FGF21）可以改善糖尿病人的代謝穩(wěn)態(tài)，但是 FGF21 在 DR 中的作用研究還不多。

在本篇文章中，研究者利用兩組糖尿病小鼠模型研究了 FGF21 在早期視網(wǎng)膜神經(jīng)元功能中的作用及其分子機制[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在胰島素基因突變的 Akita 小鼠體內(nèi)，F(xiàn)GF21 的表達水平低于同窩出生的野生型小鼠（Fig. 1A）。為了檢測FGF21 是否可以保護 DR 中視網(wǎng)膜的功能，他們給 Akita 小鼠注射了 FGF21 的小分子類似物 PF-05231023。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PF-05231023 可以使秋田鼠的視網(wǎng)膜功能恢復(fù)正常水平（Fig. 1C）。此外，注射了 PF-05231023 之后，秋田鼠的視網(wǎng)膜敏感度明顯得到改善（Fig. 1D）。除了改善秋田鼠的神經(jīng)元功能之外，研究者發(fā)現(xiàn)PF-05231023 還可以使秋田鼠的光感受器形態(tài)恢復(fù)正常。?

Figure 1. PF-05231023恢復(fù) Akita 鼠的視網(wǎng)膜功能

研究人員還進一步研究了 PF-05231023 保護秋田鼠視網(wǎng)膜的機制。我們知道，在 DR 發(fā)展進程中，視網(wǎng)膜組織的炎癥反應(yīng)和高血糖引起的氧化壓力都會對視網(wǎng)膜神經(jīng)血管造成損傷。研究人員發(fā)現(xiàn)，注射?PF-05231023?可以使秋田鼠的?IL-1β 表達量下降。IL-1β 會抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)元能量的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管的改變。PF-05231023 還可以提高 AKT 磷酸化水平。AKT 信號通路的激活可以調(diào)節(jié) NRF2 的活性。而 NRF2 信號通路不但具有抗氧化的功能，還可以調(diào)節(jié) IL-1β 的轉(zhuǎn)錄。綜合以上結(jié)果，PF-05231023 可以通過抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化而實現(xiàn)對秋田鼠視網(wǎng)膜的保護功能，如圖 2 所示。?

Figure 2. PF-05231023抗炎癥和抗氧化功能

在小鼠體內(nèi)，APN 是 FGF21 調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵分子。為了研究 PF-05231023是否通過APN通過發(fā)揮視網(wǎng)膜保護功能，研究人員給 APN缺失的 Streptozotocin (STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠注射了 PF-05231023。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PF-05231023 依然可以改變視網(wǎng)膜敏感度。這表明，PF-05231023 對于視網(wǎng)膜的保護作用在一定程度上不依賴于 APN,?如圖 3 所示。

Figure 3. PF-05231023 改善 APN 缺失糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜敏感度

維持視網(wǎng)膜（特別是光感受器細(xì)胞）結(jié)構(gòu)和功能的正常可以改善視網(wǎng)膜血管的穩(wěn)定。這一目標(biāo)可以通過兩個途徑實現(xiàn)，一方面調(diào)節(jié)光感受器細(xì)胞的代謝使之與能量供應(yīng)相匹配，另一方面可以降低視循環(huán)速率以減少能量需求。FGF21 可以保護光感受器細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，降低其氧化壓力水平和炎癥反應(yīng)。利用小分子類似物激活FGF21 通路可以成為改善或治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的新思路。

參考文獻

[1] FuZ, et al. Fibroblast Growth Factor 21 Protects Photoreceptor Function in Type 1Diabetic Mice. Diabetes. 2018 May;67(5):974-985.

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PF-05231023

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Streptozocin

Streptozocin：是一種有效的 DNA 甲基化試劑，在 HL60，K562 和 C1498 細(xì)胞中的 IC50?分別為 11.7，904 和 1024 μg/mL。

Recombinant Human Fibroblast Growth Factor 21

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