大腦是一個錯綜復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在現(xiàn)代連接組學(xué)中，我們通常將大腦連接以節(jié)點和邊緣網(wǎng)絡(luò)的形式表示，將復(fù)雜的生物細節(jié)抽象化。然而，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的生物信息，可以輕松地與網(wǎng)絡(luò)模型相結(jié)合。近日，來自Vincent Bazinet, Justine Y. Hansen & Bratislav Misic回顧了如何將注釋融入連接組，以重新思考網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并將大腦區(qū)域的連接模式與生物特征聯(lián)系起來。

他們的綜述文章發(fā)表在最新一期的nature reviews neuroscience雜志上，名為 “Towards a biologically annotated brain connectome”

成像和追蹤技術(shù)的進步正逐漸呈現(xiàn)更詳細的神經(jīng)系統(tǒng)圖。這些連接圖被稱為連接組，記錄神經(jīng)元之間的連接模式。過去15年，主流方法是將這些連接體表示成圖表，其中節(jié)點代表單個神經(jīng)元或神經(jīng)元群，邊緣代表解剖投影或功能相互作用。然而，以圖表形式呈現(xiàn)，抽象了重要的微觀結(jié)構(gòu)特征。宏觀連接如何與微觀特征聯(lián)系起來？將生物注釋地圖與連接體疊加，我們可以創(chuàng)建注釋連接組，開辟了新的數(shù)據(jù)領(lǐng)域。

擁抱區(qū)域異質(zhì)性

連接組學(xué)傳統(tǒng)上側(cè)重大腦區(qū)域劃分及其連通性分析，但多數(shù)方法忽略了節(jié)點間的生物學(xué)差異。如今，利用組織學(xué)、成像和記錄技術(shù)，我們能繪制出反映各種結(jié)構(gòu)和功能屬性的高分辨率大腦地圖。這些地圖展現(xiàn)了基因表達、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、細胞特性等多維度信息。在此基礎(chǔ)上，我們可以通過將生物標(biāo)記信息整合到網(wǎng)絡(luò)節(jié)點（圖1），構(gòu)建富有生物學(xué)意義的注釋連接組，為大腦研究提供了豐富視角。

圖1.構(gòu)建帶注釋的連接組

注釋和neural wiring

當(dāng)生物特征圖用于大腦網(wǎng)絡(luò)注釋時，我們不禁要問兩個腦區(qū)的注釋如何與它們的連接性關(guān)聯(lián)。研究表明，連接的腦區(qū)在多個屬性上，如基因表達、細胞結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)受體等，往往表現(xiàn)出更高的相似性，這可能反映了神經(jīng)發(fā)育中的分子和基因組梯度效應(yīng)。此外，網(wǎng)絡(luò)理論的分類統(tǒng)計方法可以量化這種相似性（圖2a）。尚未充分探索的是，不同生物特征的腦區(qū)是否也傾向于相連。例如，不同細胞類型或神經(jīng)遞質(zhì)受體的神經(jīng)元群體間的連接。

圖2. 注釋連接組的結(jié)構(gòu)特征

注釋和網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)

超越統(tǒng)計關(guān)聯(lián)，我們需關(guān)注連接組學(xué)中的網(wǎng)絡(luò)特征。如由節(jié)點到區(qū)域形成的趨勢、互聯(lián)樞紐及信息集成回路等，可以從生物學(xué)角度解讀。例如，大腦中樞區(qū)域通常具有精細的層次結(jié)構(gòu)和活躍的代謝（圖2b），可能與其功能重要性和疾病易感性相關(guān)。區(qū)域結(jié)構(gòu)上，區(qū)域傾向于形成強互聯(lián)集群（圖2c），這些模塊在微觀結(jié)構(gòu)特征上可能差異顯著。探討網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)科學(xué)，結(jié)合生物注釋與連接模式，可指導(dǎo)研究新方向。其他網(wǎng)絡(luò)特征如連接回路（圖2d），通過注釋可展示如何影響信息處理。高階結(jié)構(gòu)，反映了信息串行處理能力，其形成可能受底層微結(jié)構(gòu)的影響。

大腦注釋增強模型

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的核心問題之一在于探究結(jié)構(gòu)連通性如何與功能連通性相關(guān)。早期研究通常假設(shè)大腦內(nèi)結(jié)構(gòu)與功能的耦合具有統(tǒng)一性，但最新發(fā)現(xiàn)顯示這種耦合在區(qū)域間呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性。生物物理模型也證實了這種單模態(tài)與多模態(tài)區(qū)域耦合強度的差異。這些發(fā)現(xiàn)指向一個新的可能性：考慮局部差異可以幫助我們更準(zhǔn)確地構(gòu)建大腦功能模型。

事實上，最新研究表明，結(jié)合結(jié)構(gòu)連接和局部生物標(biāo)注的模型可以更精確地預(yù)測功能動力學(xué)（圖3a），例如，考慮皮質(zhì)髓鞘、神經(jīng)遞質(zhì)受體和基因表達等因素。以Demirta?等人的工作為例，他們通過豐富的皮層內(nèi)髓鞘圖，強化了生物物理神經(jīng)場模型，更準(zhǔn)確地預(yù)測了功能連接和功率譜密度。此外，疾病建模中也逐漸應(yīng)用含豐富注釋的連接組，例如通過特定蛋白質(zhì)的基因表達差異，模擬疾病特異性蛋白的傳播動態(tài)，進一步解析病理過程（圖3c）。

圖3. 大腦的注釋增強模型

幾何、拓撲和注釋

如何測試生物注釋與網(wǎng)絡(luò)功能的相關(guān)性？關(guān)鍵挑戰(zhàn)是排除注釋與聯(lián)系的空間接近性帶來的背景效應(yīng)。基因組梯度引導(dǎo)下的軸突生長與突觸形成，形成重疊神經(jīng)回路。這導(dǎo)致物理近的區(qū)域更易形成強聯(lián)系，且這些區(qū)域往往共享生物特征。因此，空間自相關(guān)性是不可忽視的。幸運地，已發(fā)展多種方法來控制這一效應(yīng)，如空間零模型，它通過統(tǒng)計參數(shù)分布揭示注釋與連接之間的關(guān)系是否超出空間近性的影響。

注釋相似網(wǎng)絡(luò)

大腦連接組還可以從注釋相似性角度探究。網(wǎng)絡(luò)邊緣不再是物理連接，而是大腦區(qū)域間基于特定變量的統(tǒng)計關(guān)聯(lián)。這種相似性通常用大腦區(qū)域矩陣表示，揭示不同區(qū)域間的新聯(lián)系。例如，代謝連接網(wǎng)絡(luò)基于區(qū)域間的葡萄糖代謝關(guān)聯(lián)（圖4b）；而功能連接關(guān)注神經(jīng)活動的時間同步性，廣泛應(yīng)用于fMRI和其他技術(shù)。注釋相似性也適用于區(qū)域內(nèi)多次測量的關(guān)聯(lián)，如基因表達、受體相似性等，反映共享的生物構(gòu)建塊。

圖4. 注釋相似性網(wǎng)絡(luò)

結(jié)論

生物學(xué)信息注釋加深了對大腦網(wǎng)絡(luò)的理解，促進了神經(jīng)動態(tài)及病理模型的發(fā)展。未來，成像與追蹤技術(shù)的創(chuàng)新將引領(lǐng)連接組學(xué)向更豐富的生物標(biāo)注擴展，包含血管、遺傳、及病理數(shù)據(jù)。實驗?zāi)Ｐ拓S富了數(shù)據(jù)庫，為個性化網(wǎng)絡(luò)分析鋪路。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-092822-083410

參考文獻

Wang LL, Zhang CL. Therapeutic Potential of PTBP1 Inhibition, If Any, Is Not Attributed to Glia-to-Neuron Conversion. Annu Rev Neurosci. 2023;46:1-15. doi:10.1146/annurev-neuro-092822-083410

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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