第十八章超敏反應

寫在前面：超敏反應又叫變態(tài)反應，指機體受到某些抗原刺激，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細胞損傷的異常適應性免疫應答。分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。

1、 Ⅰ型超敏反應（速發(fā)型超敏反應）

1） 反應特點：①由IgE介導，主要由肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放生物活性物質引起局部或全身反應。它們釋放的物質亦可趨化、活化嗜酸性粒細胞。②發(fā)生快，消退快。③以引起生理功能紊亂為主。少數(shù)引起組織損傷。④有明顯的個體差異和遺傳傾向。、

2） Ⅰ型超敏反應的組成

? 變應原：指能誘導機體產(chǎn)生特異性IgE，引起Ⅰ型超敏反應的抗原物質，可為蛋白質或與蛋白質結合的半抗原物質(如青霉烯酸)。

分類：①藥物、化學物質 青霉素、磺胺、普魯卡因、有機碘化合物及上述降解產(chǎn)物。多為半抗原。

? ? ? ②吸入性 花粉、真菌、塵螨、動物皮毛

? ? ? ③食物 ??、蛋、奶、蝦等蛋白或肽類物質

? ? ? ④塵螨的半胱氨酸蛋白引起呼吸道過敏；枯草菌溶素引起支氣管哮喘。

? IgE 變應原誘導機體產(chǎn)生特異性IgE是Ⅰ型超敏反應的先決條件。

IgE主要由鼻咽、氣管、胃腸道黏膜淋巴組織中的漿細胞產(chǎn)生，這些部位亦是變應原易于侵入的部位。

變應原激活Th2產(chǎn)生IL-4、5，誘導特異性B細胞發(fā)生IgE類別轉換并增殖、分化為產(chǎn)IgE漿細胞。

特別注意IgE是親細胞抗體，可在不結合抗原的情況下借Fc段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞的高親和力FcεRⅠ受體結合，從而使機體處于致敏狀態(tài)。

? IgE受體 高親和力受體FcεRⅠ在肥大細胞和嗜堿性粒細胞上高水平表達；低親和力受體FcεRⅡ廣泛表達。

? 肥大細胞和嗜堿性粒細胞 顆粒中儲存著已合成的組胺、肝素?；罨瘯r產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和脂類介質如白三烯、前列腺素D2、血小板活化因子。

嗜酸性粒細胞

3） 發(fā)生機制

機體致敏：變應原進入機體誘導特異性B細胞發(fā)生IgE類別轉換并增殖分化為產(chǎn)IgE的漿細胞。IgE以Fc段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞的FcεRⅠ結合，形成致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞，從而使機體處于致敏狀態(tài)。如長期不接觸相同變應原，致敏狀態(tài)消失。

FcεRⅠ交聯(lián)引發(fā)細胞脫顆粒：處于致敏狀態(tài)的機體再次接觸相同的變應原時，變應原與致敏細胞表面的IgE特異性結合。單個IgE結合FcεRⅠ并不能刺激細胞活化，只有變應原同時與致敏細胞表面兩個以上相鄰IgE結合，使多個FcεRⅠ交聯(lián)形成復合物才能啟動活化信號?；罨盘栍蒊TAM引發(fā)，最終導致細胞脫顆粒，釋放大量活性物質。

此外，抗IgE抗體交聯(lián)IgE或抗FcεRⅠ抗體直接連接FcεRⅠ亦可刺激脫顆粒。

活性物質介導生物效應：①組胺 H1介導腸道和支氣管平滑肌收縮、小靜脈通透性增加、杯狀細胞黏液分泌增多；H2介導血管擴張和通透性增強、刺激外分泌腺分泌。肥大細胞和嗜堿性粒細胞的H2具有負反饋作用。肥大細胞的H4還具有趨化作用。

② 脂類介質?

前列腺素D2(PGD2)促平滑肌收縮；

白三烯使支氣管平滑肌強烈而持久地收縮，也可使毛細血管擴張、通透性增加和黏膜腺體分泌增加。

血小板活化因子（PAF)主要參與遲發(fā)相反應，促平滑肌收縮。

③ 細胞因子?

IL-4、IL-13可誘導并放大Th2應答，產(chǎn)生IL-4和IL-13促進B細胞產(chǎn)生IgE;

IL-3、IL-5、GM-CSF促嗜酸性粒細胞分化與活化；

TNF-a參與全身過敏反應性炎癥，增加血管內皮細胞黏附分子表達。

嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和Th2細胞表達CCR3,與嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF)結合，趨化和活化嗜酸性粒細胞。?

④ 其他物質 酶水解組織成分；神經(jīng)毒素（神經(jīng)末梢敏感）；主要堿蛋白。

4） 速發(fā)相反應和遲發(fā)相反應

① 速發(fā)相反應 接觸變應原后數(shù)秒發(fā)生，持續(xù)數(shù)小時，主要由組胺、前列腺素引起。表現(xiàn)為毛細血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增加。該過程中肥大細胞釋放ECF，IL-3、IL-5、GM-CSF趨化并活化嗜酸性粒細胞。

② 遲發(fā)相反應 接觸變應原后4~6小時發(fā)生，持續(xù)數(shù)天。表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應。

5） 臨床常見疾病

衛(wèi)生假說認為兒童早期接觸相對衛(wèi)生較差的環(huán)境，有助于防止變態(tài)性哮喘的發(fā)生。

全身：

藥物過敏性休克 青霉素本身無免疫原性，其降解產(chǎn)物青霉烯酸可與體內組織蛋白結合，刺激機體產(chǎn)生特異性IgE抗體。青霉素在弱堿下易形成青霉烯酸，故青霉素試劑應在臨用時配制。

血清過敏性休克 注射相同血清制劑可引發(fā)

局部：

呼吸道過敏 吸入性變應原 引發(fā)過敏性鼻炎和過敏性哮喘。

消化道過敏

皮膚過敏 蕁麻疹、濕疹和血管神經(jīng)腫。但是一種慢性蕁麻疹是體內產(chǎn)生的抗FcεRⅠ的IgG引起，屬于Ⅱ型超敏反應。

高水平的cAMP可抑制靶細胞脫顆粒。色苷酸鈉可穩(wěn)定細胞膜，抑制脫顆粒。

2、 Ⅱ型超敏反應

1） 反應特點：抗細胞表面和細胞外基質抗原的IgG或IgM抗體與相應的抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與下，引起細胞溶解和組織損傷為主的病理性免疫，發(fā)作較快。

2） 發(fā)生機制

? 靶抗原 正常的、改變的和被抗原或藥物修飾的自身組織細胞和細胞外基質均可以成為Ⅱ型超敏反應的靶抗原。

分類：①正常存在于紅細胞表面的同種異型抗原，如ABO血型抗原、RH血型抗原和HLA抗原。

② 外源性抗原和自身組織細胞共有的抗原，如鏈球菌細胞壁和心臟瓣膜有共同抗原。

③ 感染改變自身細胞成分。

④ 結合自身細胞的藥物抗原。

? 損傷機制

① 調理吞噬作用（激活補體）抗細胞表面抗原的特異性IgG或IgM抗體與相應的抗原結合后，通過經(jīng)典途徑激活補體溶解靶細胞，亦可借C3b和IgG的Fc段分別與巨噬細胞表面的受體結合發(fā)揮調理吞噬作用，介導殺傷靶細胞。

② 活化吞噬細胞（中性粒細胞和巨噬細胞）C3a、C5a募集中性粒細胞和巨噬細胞并結合相應的受體，致使吞噬細胞活化，釋放溶菌酶等活性物質，損傷組織。

③ ADCC作用（NK細胞、巨噬細胞）IgG抗體與靶細胞特異性結合后，其Fc段可與NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞表面的FcγR受體結合，介導靶細胞殺傷。

3） 臨床常見疾病

? 輸血反應 多發(fā)生于ABO供血。供血者紅細胞表面抗原與受血者血清內的天然抗體IgM結合，激活補體溶解紅細胞，引起溶血反應。反復輸血亦可引起非溶血性輸血反應（抗白細胞和血小板）。

? 新生兒溶血癥（抗體抗原結合） 血型為Rh陰性的母親接受Rh陽性紅細胞的刺激后可產(chǎn)生抗Rh+的IgG抗體。再次妊娠且胎兒血型為Rh+時，抗Rh+抗體通過胎盤進入胎兒體內結合Rh+抗原，引起紅細胞溶解。ABO型新生兒溶血癥癥狀較輕。

? 自身免疫性溶血性貧血 服用甲基多巴類藥物或被流感病毒干感染后，可使紅細胞表面成分改變，刺激機體產(chǎn)生相應抗體。結合后激活補體，溶解紅細胞，引發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

? 藥物過敏性血細胞減少癥 青霉素、磺胺等與血細胞膜蛋白或血漿蛋白結合后，刺激機體產(chǎn)生相應抗體，抗體與結合藥物的紅細胞、粒細胞或血小板作用，再與具有FcγR的血細胞結合，引發(fā)ADCC等導致藥物性溶血性貧血、粒細胞減少癥或血小板減少性紫癜。

? 肺出血-腎炎綜合癥 病毒、藥物損傷肺泡基底膜，誘導機體產(chǎn)生自身抗體IgG，激活補體或調理吞噬作用。

? 甲亢 抗甲狀腺刺激素受體的IgG類自身抗原能高親和力結合TSH受體，刺激甲狀腺細胞持續(xù)分泌甲狀腺素，引起甲亢。

? 重癥肌無力

? 急性風濕性心肌炎或血管炎? 鏈球菌細胞壁和心臟瓣膜有共同抗原

3、 Ⅲ型超敏反應

Ⅲ型超敏反應是由抗原抗體結合形成中等大小的可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后激活補體，在中性粒細胞、血小板和嗜堿性粒細胞的作用下，引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的組織損傷和炎癥反應。

1） 發(fā)生機制

? 可溶性免疫復合物的沉積

血清中的可溶性抗原和抗體結合形成可溶性免疫復合物。正常情況下，IC由單核巨噬細胞吞噬清楚，異常情況下，IC沉積于毛細血管基底膜引發(fā)組織損傷和炎癥反應。

? IC引起的組織損傷

激活補體 IC通過經(jīng)典途徑激活補體，產(chǎn)生的C3a和C5a促使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺等活性物質，致使毛細血管通透性增大，出現(xiàn)水腫。

中性粒細胞的作用 受C3a和C5a作用的中性粒細胞聚集吞噬IC的同時釋放多種水解酶，損傷組織。

嗜堿性粒細胞和血小板 血小板活化因子使血小板聚集、激活，促進血栓形成，引起局部出血、壞死?；罨难“暹€可以加劇水腫。

2） 臨床常見疾病

局部?

Arthus反應 反復馬血清誘導機體產(chǎn)生大量抗體，再次注射馬血清后，抗體與局部抗原在血管壁相遇結合沉積為IC，引起局部血管炎。

類Arthus反應 胰島素依賴性糖尿病反復注射胰島素后可刺激機體產(chǎn)生IgG抗體，若再次注射胰島素，在注射局部出現(xiàn)血腫、壞死。長期吸入粉塵，再次吸入相同抗原時，也可在肺泡間形成IC，引起過敏性肺泡炎。

全身

血清病 患者體內新產(chǎn)生的針對于抗毒素的抗體與大量未排出的抗毒素結合形成IC。血清病具有自限性，停止注射抗毒素可自行消退。

鏈球菌感染引起的腎小球腎炎?

4、 Ⅳ型超敏反應（遲發(fā)型超敏反應DTH）

Ⅳ型超敏反應是受抗原刺激產(chǎn)生的效應T細胞介導的以單個核細胞浸潤為主要特征的炎癥免疫應答。效應T細胞包括Th1、Th17和CTL。巨噬細胞也是重要的效應細胞。

1） 靶抗原 胞內寄生菌、寄生蟲、病毒。

2） 發(fā)生機制

? Th細胞介導的炎癥反應和組織損傷

Th1釋放多種細胞因子促進巨噬細胞和淋巴細胞至抗原部位聚集，引起組織損傷。IFN-γ和TNF-α可使巨噬細胞活化，進一步釋放IL-1、6加重炎癥反應。Th1還可以借FasL殺傷表達Fas的靶細胞?？乖せ畹腡h17可募集單核細胞和中性粒細胞。

? CTL的細胞毒作用

效應CTL和靶細胞相互作用后，釋放穿孔素和顆粒酶，凋亡靶細胞；或通過FasL途徑凋亡靶細胞。

3） 臨床常見疾病

結核病

接觸性皮炎

類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、銀屑病和CTL介導的Ⅰ型糖尿病。

總結

Ⅰ型超敏反應 主要有IgE介導，無補體參與，由致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的多種生物活性物質引起的，以生理功能紊亂為主要特征的疾病。其癥狀發(fā)生快，消退也快，由明顯的遺傳傾向。

Ⅱ型超敏反應 由抗細胞表面和細胞外基質抗原的IgG或IgM類抗體介導，血細胞是主要的靶細胞，需要補體活化。

Ⅲ型超敏反應 由可溶性抗原和IgM或IgG結合形成的中等大小的IC介導，需要補體參與。

Ⅳ型超敏反應 由Th細胞介導，引起組織損傷的機制是巨噬細胞和淋巴細胞的局部浸潤活化以及細胞因子的產(chǎn)生。

但實際情況下，超敏反應是極其復雜的。青霉素可引起四種超敏反應。有些超敏反應性疾病可由多種超敏機制共同引起。

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