近段時(shí)間，CAR-T免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤不斷傳來好消息。根據(jù)江蘇省人民醫(yī)院的消息，國(guó)內(nèi)首例采用新型多鏈CAR-T免疫細(xì)胞 療法治療晚期復(fù)發(fā)難治性卵巢癌，取得初步成功。53歲乳腺癌患者劉女士其家人把CAR-T療法當(dāng)成最后的“救命稻草”，最后生活質(zhì)量得到了很大的改善。同樣在國(guó)際上，CAR-T免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤也取得了進(jìn)展。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了針對(duì)復(fù)發(fā)和難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的CAR-T免疫細(xì)胞治療（GCC19CART）的1期臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。在2022年上半年將啟動(dòng)這項(xiàng)美國(guó)重點(diǎn)臨床試驗(yàn)。

CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤挑戰(zhàn)與思考

CAR-T是指嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）。CAR - T細(xì)胞療法包括收集患者的T細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行體外遺傳修飾，以編碼一種結(jié)合特定腫瘤抗原的合成受體，然后將這些細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，從而達(dá)到清除癌細(xì)胞的目的。

CAR-T細(xì)胞療法從根本上改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療格局。CAR - T細(xì)胞治療血癌的臨床成功激發(fā)了人們對(duì)在實(shí)體腫瘤中測(cè)試這項(xiàng)技術(shù)的熱情。然而，實(shí)體腫瘤的生物學(xué)比血液系統(tǒng)惡性腫瘤的生物學(xué)更為復(fù)雜和良好抗原靶點(diǎn)的缺乏成為CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)的巨大障礙。

2021年7月1日，國(guó)際著名醫(yī)學(xué)雜志The Lancet Oncology雜志發(fā)表了一篇題為《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社論，對(duì)CAR-T細(xì)胞療法用于實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)及前景進(jìn)行了闡述[1]。

CAR -T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的發(fā)展面臨許多基本挑戰(zhàn)，其中最困難的是確定理想的靶抗原。血液學(xué)癌癥通常表達(dá)單一的、特異性的腫瘤相關(guān)抗原，而實(shí)體腫瘤則具有實(shí)質(zhì)性的抗原異質(zhì)性。許多與實(shí)體腫瘤相關(guān)的抗原也在健康組織中表達(dá)，增加了脫靶不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

基因改造技術(shù)可以幫助規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)。但是，由于腫瘤環(huán)境中缺乏適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子，如何將CAR - T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤床；如何防止CAR - T細(xì)胞隨著時(shí)間的推移失去效力；如何在缺乏有效化療的情況下耗盡腫瘤的淋巴使CAR -T細(xì)胞擴(kuò)張；最后，如何克服腫瘤微環(huán)境的不利免疫抑制條件。

圖片來源：DOI: 10.1038/s41568-019-0121-0

新研究進(jìn)展克服CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的障礙

最近的一項(xiàng)進(jìn)展可能有助于克服其中兩項(xiàng)挑戰(zhàn)。利用一種新的叫做合成Notch (synNotch)的CAR - T細(xì)胞技術(shù)，CAR - T細(xì)胞可以非常精確地靶向特定的癌癥。[3]?洛杉磯兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)了一種改良的CAR - T細(xì)胞，用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤。

T細(xì)胞表面的synNotch蛋白被設(shè)計(jì)用來識(shí)別GD2的抗原。synNotch蛋白會(huì)指示T細(xì)胞激活其CAR - T細(xì)胞特性，使其能夠B7H3抗原。這種調(diào)控特性是最小化毒性的關(guān)鍵，因?yàn)榻】导?xì)胞有時(shí)會(huì)表達(dá)其中一種抗原，但很少同時(shí)表達(dá)兩種抗原。然而，神經(jīng)母細(xì)胞瘤同時(shí)含有GD2和B7H3抗原。有趣的是，synNotch CAR - T細(xì)胞在代謝上比常規(guī)CAR - T細(xì)胞更穩(wěn)定，使它們能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)靶向腫瘤，并克服與CAR - T細(xì)胞適應(yīng)性相關(guān)的問題。

在另外一項(xiàng)研究中，美國(guó)北卡羅來納教堂山分校的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種雙靶向的CAR-T細(xì)胞[4]，將識(shí)別腫瘤細(xì)胞表達(dá)的兩種抗原與兩種關(guān)鍵的共刺激分子--- CD28和4-1BB---結(jié)合起來，這種組合似乎對(duì)實(shí)體瘤至關(guān)重要。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)過共刺激的T免疫細(xì)胞對(duì)減少帶有大量神經(jīng)母細(xì)胞瘤的小鼠體內(nèi)的癌癥非常有效。

小結(jié)

CAR -T細(xì)胞治療在血液學(xué)癌癥患者的早期到中期取得了良好的效果，但將這項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)移到實(shí)體癌癥患者面臨更多實(shí)質(zhì)性的生物障礙和風(fēng)險(xiǎn)[5,6]。近年來有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，不過絕大多數(shù)均處于早期階段。因此，仍有許多未知數(shù)。CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的潛力是顯而易見的，未來的臨床轉(zhuǎn)化仍然需要通過精心設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，結(jié)合密切的患者監(jiān)測(cè)和嚴(yán)格用藥規(guī)則，再加上詳細(xì)的臨床前轉(zhuǎn)化研究，才能實(shí)現(xiàn)。

參考資料：

[1] CAR T-cell therapy for solid tumors. Lancet Oncol 2021; DOI:10.1016/S1470-2045(21)00353-3.

[2] https://endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths- derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/

[3] https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/93742

[4]Koichi Hirabayashi et al.?Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00244-2.

[5] https://perspectives.esmo.org/latest-edition/promoted-content/car-t-cell-therapy-in-solid-tumours- will-we-ever-replicate-the-success-rates-achieved-in-blood-cancers?hit=ehp

[6] Hegde, M., Joseph, S.K., Pashankar, F. et al. Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child ith metastatic rhabdomyosarcoma. Nat Commun 11, 3549 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17175-8