（圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）

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法國(guó)量子計(jì)算藥物研發(fā)公司Qubit Pharmaceuticals成立于2020 年，致力于在藥物行業(yè)實(shí)現(xiàn)量子計(jì)算商業(yè)化。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，計(jì)算機(jī)建模常用來(lái)預(yù)測(cè)分子行為和相互作用，相比于傳統(tǒng)方法，科學(xué)家們將能更快地識(shí)別和發(fā)現(xiàn)新藥物。

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近日，Qubit Pharmaceuticals創(chuàng)始人&CEO Robert Marino深入講述了，機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）、量子計(jì)算等新算法和先進(jìn)的硬件技術(shù)將給醫(yī)療保健行業(yè)帶來(lái)的發(fā)展機(jī)遇。

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Qubit Pharmaceuticals創(chuàng)始人&CEO Robert Marino

（圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）

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ML有助于復(fù)合物研發(fā)優(yōu)化

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問(wèn)：為什么制藥行業(yè)一直在努力與數(shù)字技術(shù)結(jié)合應(yīng)用？

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Robert Marino：事實(shí)上，制藥業(yè)是最早一批進(jìn)行數(shù)字化轉(zhuǎn)型的行業(yè)，因?yàn)槠浒l(fā)展的各個(gè)階段都在面臨更為復(fù)雜的問(wèn)題。從某種意義上說(shuō)，數(shù)字化意味著需用大量數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)學(xué)運(yùn)算，但這在制藥行業(yè)中很難實(shí)現(xiàn)。例如，在100名患者中有100種病情，同時(shí)分子不是個(gè)體，控制它們產(chǎn)生何種相互作用的物理學(xué)行為相當(dāng)復(fù)雜且難以計(jì)算。

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所以，在制藥研發(fā)中進(jìn)行簡(jiǎn)化計(jì)算雖然可行，但每一次簡(jiǎn)化都會(huì)帶來(lái)一些錯(cuò)誤和不確定性。即有時(shí)計(jì)算結(jié)果會(huì)起作用，而有時(shí)簡(jiǎn)化計(jì)算卻遠(yuǎn)離正確實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如在處理包含難于模擬的原子（如金屬）等復(fù)雜分支結(jié)構(gòu)時(shí)。這也是我們距離全面數(shù)字化藥物研發(fā)還很遙遠(yuǎn)的主要原因。不過(guò)，近期隨著計(jì)算領(lǐng)域的不斷突破，我們或許將能更近一步。

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問(wèn)：您如何看待機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)中的價(jià)值潛力？

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Robert Marino：機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的某些方面頗具優(yōu)勢(shì)。例如，要想了解分子如何相互作用？需要考慮兩個(gè)主要方面。第一是互補(bǔ)性：一種化合物能否進(jìn)入到目標(biāo)蛋白質(zhì)中，即“鑰匙”是否匹配“鎖”？在這種情況下，可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)合理地解決這個(gè)問(wèn)題。

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但“鑰匙”和“鎖”的問(wèn)題僅僅是個(gè)開(kāi)始，還有很多需要考慮的問(wèn)題，而這往往會(huì)被機(jī)器學(xué)習(xí)方法忽略。例如，在現(xiàn)實(shí)世界中，金屬離子以及與量子效應(yīng)相關(guān)的其他極化現(xiàn)象會(huì)存在于分子作用中。大多數(shù)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議都忽略了離子和金屬的作用，因此機(jī)器學(xué)習(xí)模型無(wú)法獲知它們的存在。第二，機(jī)器學(xué)習(xí)方法還忽略了蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)影響，即分子會(huì)不斷運(yùn)動(dòng)，且形狀會(huì)隨著時(shí)間而發(fā)生變化。因此，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)適用于不含金屬的剛性蛋白質(zhì)和分子，以及電荷和極化只起次要作用的情況。

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過(guò)去我曾參與過(guò)各種機(jī)器學(xué)習(xí)項(xiàng)目，并有機(jī)會(huì)與該領(lǐng)域的多位優(yōu)秀研究人員合作。從中了解到，機(jī)器學(xué)習(xí)只有在擁有“精心策劃的數(shù)據(jù)集”的時(shí)候才能發(fā)現(xiàn)未知事物。這個(gè)“精心策劃的數(shù)據(jù)集”是指讓頂級(jí)專家花費(fèi)數(shù)周時(shí)間手動(dòng)注釋的數(shù)據(jù)。這也是當(dāng)今大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)項(xiàng)目都為針對(duì)擁有大量?jī)?yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)的典型目標(biāo)而工作的原因。不過(guò)，這些數(shù)據(jù)集正是制藥公司需要的。

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我認(rèn)為，機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過(guò)基于多個(gè)屬性（活性、毒性等）學(xué)習(xí)在優(yōu)化復(fù)合物方面發(fā)揮重要作用，但這必須確保用于訓(xùn)練模型的數(shù)據(jù)始終具有相關(guān)性。

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物理驅(qū)動(dòng)方式具有重要價(jià)值

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問(wèn)：Qubit Pharmaceuticals采用的藥物發(fā)現(xiàn)方法是什么？

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Robert Marino：我們采用物理基本定律模擬分子的方法。由多個(gè)部分實(shí)現(xiàn)：首先，部署一個(gè)高分辨率物理模型，可以模擬極化電荷、蛋白質(zhì)靈活性和變構(gòu)調(diào)制等多種復(fù)雜效應(yīng)。這些計(jì)算很有價(jià)值，但成本很高，所以必須謹(jǐn)慎使用。

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然后，需要一個(gè)能夠快速運(yùn)行計(jì)算的引擎工具來(lái)查看系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)。例如Gromacs（用于研究生物分子體系的分子動(dòng)力學(xué)程序包）和Schrodinger（用于藥物發(fā)現(xiàn)的軟件包）。采用這些工具可以非?？焖俚剡M(jìn)行采樣以提高分辨率，但這僅限于某些類型的目標(biāo)。我們找到了一種不受計(jì)算影響并提高分辨率和擴(kuò)展應(yīng)用程序的方法。

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最后，還有第三個(gè)方面需要考慮：在化學(xué)空間中可候選藥物的數(shù)量是巨大的，即使有快速且準(zhǔn)確的工具來(lái)進(jìn)行篩選，也可能出錯(cuò)。所以，我們需要依靠統(tǒng)計(jì)物理學(xué)視角在正確的區(qū)域中快速尋找化合物。這樣，即使在計(jì)算能力有限的情況下，我們?nèi)钥梢杂行У卦诨瘜W(xué)空間中尋找正確的解決方案。

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問(wèn)：是否有其他公司采用類似的方法？

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Robert Marino：該領(lǐng)域中有兩位領(lǐng)導(dǎo)者。Schr?dinger Inc在上世紀(jì)90年代就已進(jìn)入到這一領(lǐng)域，并于去年進(jìn)行了IPO。這是第一個(gè)基于大規(guī)模部署物理工具以滿足藥物發(fā)現(xiàn)需求的公司。Schr?dinger Inc擁有優(yōu)秀的物理基礎(chǔ)和扎實(shí)的學(xué)術(shù)背景。但它的核心技術(shù)建立于30年前，當(dāng)時(shí)還無(wú)法大規(guī)模模擬極化。

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第二個(gè)是最近被Roivant Science收購(gòu)的Silicon Therapeutics。這是一個(gè)非常有趣的“合并”。Roivant在生物學(xué)和大數(shù)據(jù)方面的知識(shí)無(wú)疑將助力Silicon Therapeutics開(kāi)辟新方向。

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問(wèn)：這種物理驅(qū)動(dòng)的方法為什么會(huì)有前景？

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Robert Marino：我們的多層方法運(yùn)行的非常良好。2021年3月，我們啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)于為Covid-19設(shè)計(jì)療法的計(jì)劃：通過(guò)對(duì)SARS-CoV-2的主要蛋白酶進(jìn)行建模，以研究其形狀并確定相關(guān)的結(jié)合口袋，以避免漏掉基本的相互作用。這一計(jì)算工作僅花費(fèi)了15天時(shí)間。也許這看起來(lái)可能還是很慢，但要知道的是，即使是Fugaku（世界上最大的超級(jí)計(jì)算機(jī)）執(zhí)行類似的任務(wù)也需要相同的時(shí)間，而我們僅通過(guò)相對(duì)適度的設(shè)置就能實(shí)現(xiàn)。

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利用這一結(jié)果，我們?cè)诙潭倘齻€(gè)月內(nèi)設(shè)計(jì)出了一種對(duì)主要蛋白酶具有抑制活性效果的新化合物。我們并沒(méi)有依賴任何機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)生成化合物，而是通過(guò)詳細(xì)的模擬和傳統(tǒng)的藥物化學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢钥隙ǖ氖?，只要能夠提供有關(guān)目標(biāo)的詳細(xì)信息，藥物設(shè)計(jì)師就能夠快速且有創(chuàng)造性地開(kāi)展工作。

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量子計(jì)算將發(fā)揮計(jì)算優(yōu)勢(shì)

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問(wèn)：為什么這些存世上百年時(shí)間的物理學(xué)方法在如今才產(chǎn)生了這樣大的效果？

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Robert Marino：巧妙的簡(jiǎn)化至關(guān)重要?？茖W(xué)家們?cè)谶@方面做出了重要貢獻(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)了如何將量子效應(yīng)有效地映射到經(jīng)典硬件上。但其中最重要的限制因素是計(jì)算能力。當(dāng)下硬件性能已發(fā)生爆炸式增長(zhǎng)，英偉重新定義了GPU，帶來(lái)了比CPU快數(shù)千倍的大規(guī)模加速。此外，量子計(jì)算機(jī)正在迅速演進(jìn)。雖然預(yù)計(jì)不會(huì)很快完全轉(zhuǎn)向量子計(jì)算，但在未來(lái)三五年內(nèi)量子處理器必將有效地解決工作流程中的特定部分。

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問(wèn)：目前貴公司是否正在探索量子計(jì)算在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用？

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Robert Marino：是的，我們與法國(guó)量子計(jì)算初創(chuàng)公司Pasqal有著密切的合作關(guān)系。Pasqal的量子計(jì)算方法，很符合我們的一些需求，特別是他們的技術(shù)發(fā)展速度非?？?。當(dāng)然，我們并不打算利用量子計(jì)算對(duì)整個(gè)分子進(jìn)行量子化學(xué)作用，而是用來(lái)解決需要大量經(jīng)典計(jì)算資源的模擬部分。當(dāng)然，在量子競(jìng)賽中還沒(méi)有突出贏家，所以我們計(jì)劃與各種量子計(jì)算供應(yīng)商合作，探索這項(xiàng)技術(shù)可以為我們做些什么。

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問(wèn)：貴公司的技術(shù)的關(guān)鍵應(yīng)用是什么？

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Robert Marino：這是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。例如，理解蛋白質(zhì)、定義配體等，最重要的是研發(fā)出治愈人類的藥物。為涉及難以模擬的目標(biāo)的發(fā)現(xiàn)計(jì)劃做出貢獻(xiàn)是其中之一。以G蛋白偶聯(lián)受體 （GPCR）為例。GPCR在多種疾病中發(fā)揮作用，當(dāng)前市場(chǎng)上約60%的藥物由其組成，但由于GPCR過(guò)于復(fù)雜和靈活，難以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行模擬，所以計(jì)算方法在模擬GPCR中的作用有限。然而，我們完全有能力對(duì)其模擬。不過(guò)，我想強(qiáng)調(diào)的是，與領(lǐng)域?qū)＜液献鲗⒂?jì)算見(jiàn)解轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是關(guān)鍵。

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問(wèn)：歐洲公司在開(kāi)發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn)的新計(jì)算技術(shù)方面將發(fā)揮什么作用？

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Robert Marino：歐洲通常在創(chuàng)新領(lǐng)域的代表性不足，我們?cè)诳萍几锩幸恢碧幵诼浜笪恢谩Ｔ谌斯ぶ悄芎蜋C(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域同樣如此。坦率地說(shuō)，除非他在該領(lǐng)域取得了真正的突破，否則我并不推薦其創(chuàng)辦一家新AI公司。但是，我認(rèn)為深科技的新浪潮給歐洲提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)。以科學(xué)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新將在應(yīng)對(duì)未來(lái)挑戰(zhàn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，歐洲在這一領(lǐng)域?qū)?huì)作出貢獻(xiàn)。我們不應(yīng)該只試圖追趕，而是追求真正的創(chuàng)新。歐洲在物理、數(shù)學(xué)、量子技術(shù)等方面有優(yōu)秀的人才，我們應(yīng)該持續(xù)堅(jiān)持探索如何將新科學(xué)應(yīng)用于需求明確的傳統(tǒng)市場(chǎng)中。

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文：Alvaro Véliz Osorio

編譯：李每

編輯：慕一
注：本文編譯自“LABIOTECH.eu”，不代表量子前哨觀點(diǎn)。

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