首先介紹一下鼎鼎有名的caspase家族蛋白，caspase是cysteinyl aspartate specific proteinase的簡稱，即半胱氨酸特異性的天冬氨酸蛋白水解酶，功能是切割天冬氨酸的肽鍵；

1993年，袁鈞瑛教授發(fā)現(xiàn)線蟲的CED-3蛋白是一種半胱氨酸蛋白水解酶，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，1996年，袁教授正式將CED-3蛋白酶家族命名為caspase (CASP)，該類蛋白酶以半胱氨酸為活性中心，可以識別特定序列的天冬氨酸位點(diǎn)；

1994-1996年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種革蘭氏陰性菌——志賀菌，感染巨噬細(xì)胞后，釋放大量IL-1，但沒有IL-6和TNF釋放，隨后實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種細(xì)胞死亡是依賴于Caspase-1的活化，這是首次報道Caspase-1可以引起細(xì)胞死亡；

一開始，科學(xué)家將這種細(xì)菌導(dǎo)致的細(xì)胞死亡歸為凋亡，因?yàn)闆]有IL-6, TNF這些典型的炎癥因子釋放，但直到2000年，Brennan和Cookson發(fā)現(xiàn)，這種革蘭氏陰性菌感染的巨噬細(xì)胞，具有很多類似程序性細(xì)胞壞死的特征，如DNA片段化，細(xì)胞膜破壞；隨后，Boise和Collins將這種死亡方式，定義為細(xì)胞焦亡——pyroptosis，與細(xì)胞凋亡區(qū)分開，pyroptosis具有細(xì)胞膜破壞，并伴有明顯炎癥過程；

至此，人們普遍認(rèn)為pyroptosis的上游是Caspase-1的活化，因?yàn)镃aspase-1和Caspase-11在小鼠基因組位置極為接近，因此人們是用的Caspase-1敲除小鼠實(shí)際上Caspase-1和11的雙敲除，一直將兩者混為一談，隨后，研究發(fā)現(xiàn)構(gòu)建的Caspase-11單獨(dú)敲除小鼠可以通過未知機(jī)制激活，感知細(xì)菌的感染，且不依賴Caspase-1；

到底革蘭氏陰性菌是如何導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生焦亡？

Vishva Dixit發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌釋放的LPS通過某種途徑激活Caspase4/11導(dǎo)致細(xì)胞焦亡；邵峰實(shí)驗(yàn)室于2014年報道了Caspase4/11是LPS的直接受體；

Caspase4/11的下游分子是什么？

2015年，多篇文獻(xiàn)報道了GSDMD是下游分子，GSDMD聚集在細(xì)胞膜上，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，引起炎癥反應(yīng)；

綜上，革蘭氏陰性菌感染細(xì)胞后，菌釋放的LPS不通過受體，即可直接激活capase4/11，激活的capase4/11切割GSDMD，N端釋放Gasdermin蛋白，而Gasdermin蛋白聚集在細(xì)胞膜上，導(dǎo)致細(xì)胞膜的破裂，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡；

隨后，關(guān)于焦亡的研究從未停歇；

研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3/8的活化也會導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的發(fā)生；

總之，焦亡激活的方式有很多種，但共性是Caspase1/3/4/8/11對gasdermin蛋白的剪切；所以，焦亡的金標(biāo)準(zhǔn)是檢測GSDMD蛋白是否被切割，可以通過WB, IHC或IF等方法，檢測GSDMD切割后N端釋放的Gasdermin蛋白；

直至2018年，焦亡的定義被更正為：一種依賴于gasdermin家族蛋白形成質(zhì)膜膜孔的可調(diào)控的細(xì)胞死亡，經(jīng)常但不總因炎癥性caspase的活化而完成；

阻斷gasdermin家族蛋白的切割釋放，可以有效抑制細(xì)胞焦亡的發(fā)生~

以上就是有關(guān)細(xì)胞焦亡的學(xué)習(xí)內(nèi)容，再次感謝解螺旋提供的《細(xì)胞死亡的N種姿態(tài)》，番茄醬講師的詳細(xì)講解~

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