前言

2022年2月，美國貝勒醫(yī)學院糖尿病和內(nèi)分泌研究中心中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管疾病中心阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室、溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院等多家研究機構聯(lián)合在Circulation期刊（聯(lián)合通訊作者：Zheng Sun博士、聯(lián)合通訊作者Lilei Zhang博士）發(fā)表了題為 “Myocardial Rev-erb–Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox”?的研究成果，通過RT-qPCR轉(zhuǎn)錄組學、LC-MS普篩代謝組學、脂質(zhì)組學、蛋白組學等方法，發(fā)現(xiàn)具有心臟特異性 Rev-erbα/β 敲除 (KO) 的小鼠品系表現(xiàn)出進行性擴張性心肌病 (DCM)和致死性心力衰竭。成人心臟中Rev-erbα/β 的可誘導消融導致相似的表型。在光周期中，KO心肌中脂肪酸氧化受損較嚴重，同時在暗周期中過度依賴碳水化合物的利用。

中文標題：心肌轉(zhuǎn)速介導的晝夜代謝節(jié)律與肥胖悖論

研究對象：小鼠和人

發(fā)表期刊：Circulation

影響因子：29.690

發(fā)表時間：2022年2月8日

合作單位：美國貝勒醫(yī)學院糖尿病和內(nèi)分泌研究中心中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管疾病中心阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室、溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院等多家研究機構聯(lián)合

運用組學生物技術：RT-qPCR轉(zhuǎn)錄組學、LC-MS普篩代謝組學、脂質(zhì)組學、蛋白組學

研究背景

核受體Rev-erbα/β是?物鐘的關鍵組成部分，已成為?臟病的藥物靶點，但尚未在體內(nèi)研究?臟Rev-erb的功能。

晝夜節(jié)律紊亂與?臟病有關，但尚不清楚?臟分?時鐘功能障礙是否與任何?然發(fā)?的?類?臟病的進展有關。

肥胖悖論是指肥胖對?力衰竭的看似保護作?，但機制尚不清楚。

研究思路

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研究結果

Rev-CKO小鼠發(fā)生進行性收縮功能障礙和致命性心臟衰竭

Rev-erbα和Rev-erbβ具有?度序列同源性，在晝夜節(jié)律中具有冗余作?。因此，本研究用?肌細胞特異性Rev erbα/β雙敲除??（稱為 Rev-CKO 或簡稱KO）作為實驗組，未攜帶Rev-erbα/βloxP等位基因的同窩??被?作WT對照。KO??在2.5個??時顯?出正常的左?室??、壁厚和收縮功能（圖1A）。然?，在4.5個??時，KO??表現(xiàn)出收縮功能受損，左?室直徑擴?，但?室壁沒有明顯增厚（圖1B）。到6個??時，射?分數(shù)下降到20%到30%，左?室進一步擴張。?多數(shù)KO??在6到8個??時死亡（圖1）。KO??的?檢顯?除了肺充?和?臟擴?外，多個器官的?體形態(tài)正常。

圖1 | Rev-erb的心肌細胞特異性消融可導致進行性和致命性心衰

?臟Rev-erb調(diào)節(jié)?臟轉(zhuǎn)錄組晝夜節(jié)律

在2個??的Zeitgeber時間(ZT)2、6、10、14、18和22時每4?時收集?室?臟組織，利用RT-qPCR技術檢測每個ZT中KO和WT之間的差異表達基因(DEG)，結果表明，與WT相?，KO?臟可能降低了FAO，特別是在光周期后期，并增強了葡萄糖利?，特別是在暗周期后期。因此，?臟 Rev-erb 的?理作?是在光照周期中增強 FAO 基因，但在?暗周期中抵消飲?介導的葡萄糖代謝基因激活。

圖2 | 心臟Rev-erb調(diào)節(jié)心臟的轉(zhuǎn)錄組晝夜節(jié)律

Rev-erb 通過多種方式調(diào)節(jié)脂肪酸代謝

DEG和差異表達的蛋?質(zhì)在不同程度上相互關聯(lián)。代謝酶在RNA和蛋?質(zhì)?平上均表現(xiàn)出一致的差異表達（圖3S），在KO與 WT?臟中，F(xiàn)AO酶在光周期中的下調(diào)?在暗周期中更顯著，?參與碳?化合物代謝的酶則被上調(diào)，這些結果?持?臟Rev-erb在抑制葡萄糖代謝的同時促進FAO。

圖3 | Rev-erb利用多種模式調(diào)控心臟轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組

圖4 | ?臟Rev-erb調(diào)節(jié)?肌氧化代謝的晝夜節(jié)律

飲食介導+晝夜節(jié)律會影響心臟功能?

研究人員猜想，如果脂肪酸氧化受損導致KO小鼠對碳水化合物需求增高，由此導致心力衰竭，則有可能通過提高脂肪酸氧化的能力來減輕其對糖代謝的過度依賴，以此緩解心臟收縮功能障礙。于是，他們給處于活躍期的小鼠補充高脂肪不含糖的飲食，然而，高脂肪并沒有改善心臟中的能量代謝模式，也沒有改善心功能。這表明，在活躍期增加脂質(zhì)供應本身并不能改善KO小鼠的心臟功能障礙（圖5）。

于是他們改為在靜息期給小鼠補充高脂肪飲食，相當于給人在夜間補充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰島素水平都出現(xiàn)了不良征象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化卻得到了恢復（圖6）。

圖5 HFNSD不影響KO??的?臟功能障礙

圖6 HFHSD挽救Rev-CKO??的?臟功能障礙

研究討論

以上所有結果表明，在靜息期為心肌氧化代謝提供更多的脂肪酸，可以部分緩解KO小鼠心臟的受損。當然，這也會導致肥胖的發(fā)生。由此，研究人員提出了“肥胖悖論”的可能解釋：脂肪酸代謝障礙在心衰的發(fā)生中起著推波助瀾的作用。

肥胖者在靜息時能為心臟提供更多的脂肪酸，這可以改善心臟的脂肪酸代謝，進而部分緩解心臟受損。總之，該研究在多組學水平上描述了時鐘介導的預期和營養(yǎng)誘導的心肌代謝反應之間的時間協(xié)調(diào)。肥胖悖論可歸因于由于全身性胰島素抵抗和肥胖，在禁食周期中脂肪分解導致心臟脂質(zhì)供應增加。

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