流行病學研究表明，男性比女性更容易患各種非生殖器官癌癥，預后也更差。為啥癌癥偏愛男性？最近的研究表明，免疫反應中的性別差異可能導致了癌癥的性別差異及其對免疫治療的反應。因此，了解雄激素在調節(jié)男性抗腫瘤免疫反應中的作用，對癌癥免疫治療非常重要。

雄激素是男性性激素，它參與調控男性性發(fā)育、生殖活動以及不同系統(tǒng)（包括肌肉骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)）中的多種功能。它們結合并激活雄激素受體。

雄激素受體在許多細胞類型中表達，包括免疫細胞和腫瘤細胞，并以不同的方式調節(jié)免疫反應。雄激素受體在CD8陽性T細胞的耗竭和細胞毒性中發(fā)揮作用。它在調節(jié)T細胞的NF-κB信號傳導中起關鍵作用，并通過多種機制影響T細胞的功能和分化。此外，雄激素受體在不同亞型的免疫細胞中也有表達，如巨噬細胞、NK細胞和調節(jié)性T細胞，這表明雄激素可能參與先天免疫和調節(jié)性T細胞介導的免疫抑制。

雄激素受體在各種癌癥類型中的表達都很高，但其信號轉導途徑在不同類型的腫瘤細胞中可能有所不同，從而影響癌癥的治療效果。眾所周知，雄激素會促進前列腺癌癥的發(fā)生，降低雄激素水平是雄激素受體陽性前列腺癌癥的常見治療方法。然而，對于其它類型的癌癥，其結果卻相互矛盾，如導管原位癌，高水平雄激素受體與更好的預后相關。在男性黑色素瘤中，較高的腫瘤突變負荷表明雄激素受體可能在DNA損傷或修復中起作用。而免疫療法和化療的聯(lián)合療法對女性更有效，表明雄激素受體可能調節(jié)腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

對此，來自中山大學的研究團隊進行了深入的探索，揭示了調控癌癥性別差異的潛在機制，證明了抗腫瘤免疫在癌癥性別差異中的關鍵作用。

通過分析雄性和雌性小鼠腫瘤中免疫細胞的組成，研究人員發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠腫瘤中的免疫細胞總數(shù)顯著低于雌性小鼠，特別是CD8陽性T細胞。與雌性小鼠相比，雄性CD8陽性T細胞的活性更差，其產(chǎn)生的細胞因子更少。

研究人員使用抗CD3和抗CD28抗體在體外激活小鼠的CD8陽性T細胞，并用不同濃度的雄激素或雌激素進行處理。結果發(fā)現(xiàn)，雄激素抑制了CD8陽性T細胞的活化，而雌激素則沒有影響。使用睪酮治療患有腫瘤的雌性小鼠，顯著降低了腫瘤中CD8陽性T細胞的數(shù)量，干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生減少和耗竭水平增加，腫瘤的生長速度顯著加快，小鼠的存活率大大降低。對雄性小鼠，研究人員使用睪丸切除術來降低它們體內的睪酮水平，然后再接種腫瘤。之后觀察到CD8陽性T細胞的數(shù)量增加，活性增強，耗竭百分比減少。采用電化學發(fā)光免疫分析法，研究人員在人類患者身上也觀察到了雄激素抑制了癌癥患者的T細胞免疫，促進腫瘤的進展。

從機制上講，雄激素增加了去泛素酶USP18的表達，從而抑制CD8陽性T細胞中NF-KB的活化。NF-KB是調節(jié)T細胞功能、耗竭和代謝、發(fā)育的主要因子。當去除T細胞中的USP18時，雄性小鼠T細胞的抗腫瘤活性得到增強，并提高了抗PD-1免疫治療的療效。因此，可以通過抑制雄激素受體中USP18的表達來阻斷雄激素信號，同時通過激活CD8陽性T細胞中的NF-κB來改善男性癌癥免疫治療。

雄激素受體在免疫細胞和腫瘤細胞中的表達是復雜的，因此針對雄激素信號的治療在癌癥的治療中至關重要。睪丸切除術、雄激素剝奪和雄激素受體拮抗劑已被證明是有效的，但免疫治療效果不佳。為了提高其療效，提高癌癥患者的抗腫瘤免疫反應非常重要。

這項研究強調了抗腫瘤免疫在癌癥性別差異中的重要性，并為提高男性癌癥免疫治療的效果提供了一個有希望的策略。

參考文獻：

Zhang X, Cheng L, Gao C, et al. Androgen Signaling Contributes to Sex Differences in Cancer by Inhibiting NF-κB Activation in T Cells and Suppressing Anti-Tumor Immunity[J]. Cancer Research, 2023.