轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming growth factor，TGF）作為一種重要的細胞因子，介入細胞生長、分化、運動、侵襲和凋亡等活動的各個環(huán)節(jié)。雖然TGF通常會受到動態(tài)調(diào)節(jié)，并參與維持組織的內(nèi)部平衡，但TGF往往在疾病狀態(tài)(包括癌癥、纖維化和炎癥)中長期過度表達，并通過調(diào)節(jié)細胞生長和遷移來影響疾病的進展。因此，TGF逐漸成為藥物開發(fā)的熱門靶點。

?

01

TGF家族

一般而言，TGF包含兩類多肽類生長因子：TGF-α和TGF-β。TGF-α是由巨噬細胞，腦細胞和表皮細胞產(chǎn)生，可誘導上皮發(fā)育；而TGF-β是由33個基因編碼的同二聚體或異二聚體的分泌蛋白形成。TGF-β是一組調(diào)節(jié)細胞生長和分化的蛋白質(zhì)家族[1]，自從TGF-β1被發(fā)現(xiàn)以來，已有超過30個TGF-β超家族成員被鑒定和表征，它們在合成、信號轉(zhuǎn)導機制和功能方面具有共同點。

?

除TGF-β外，TGF-β家族還包括活化素（activins)、抑制素（inhibins)、繆勒氏管抑制質(zhì)（Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）等。TGF-β與TGF-β超家族其它成員有30～40%同源性，并且TGF-β超家族分布于無脊椎動物和脊椎動物中。它們在背腹側(cè)模式化、中胚層誘導和模式化以及肢芽形成、骨和軟骨形成、神經(jīng)元分化中起作用。因此TGF-β超家族在多種組織器官的發(fā)育過程中有舉足輕重的地位。機體多種細胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β，在哺乳動物普遍發(fā)現(xiàn)有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三個亞型。

?

TGF-β在干細胞分化以及T細胞調(diào)節(jié)和分化中也起著至關重要的作用。干細胞培養(yǎng)過程中，由于干細胞具有活躍的旁分泌功能，能通過外泌體分泌大量的轉(zhuǎn)化生長因子，從而促進干細胞的增殖；而TGF-β對于T細胞的調(diào)節(jié)和分化，則呈現(xiàn)截然不同的雙向調(diào)節(jié)作用。

?

02

TGF-β的發(fā)現(xiàn)

TGF-β的發(fā)現(xiàn)與大多數(shù)生長因子相似，它于20世紀70年代被科研者發(fā)現(xiàn)。1978年，美國NIH研究所的George Todaro和Joseph E. De Larco從感染MSV致癌病毒的成纖維細胞中純化出一種分泌型多肽，并將其命名為癌癥生長因子（sacroma growth factor）。

?

他們發(fā)現(xiàn)這種多肽類似于表皮生長因子，可以與其受體結合。但這種多肽能使正常成纖維細胞在軟瓊脂中瘋狂增殖，就像正常細胞演變?yōu)榘┘毎粯?，因此被命名為“轉(zhuǎn)化生長因子”。

?

1982年，美國國立癌癥研究所的著名分子生物學家Michael B. Sporn和Anita Roberts對TGF展開了更深入的研究，并在人類血小板細胞中成功提取出TGF-β。三年后（1985年），Sporn實驗室與Rik Derynck合作，首次克隆了TGF-的cDNA。從此，人們開始接受TGF家族的存在[2]。

(左：Anita Roberts；中：Michael B. Sporn；右：Rik Derynck)

?

03

TGF-β的激活

TGF-β細胞信號轉(zhuǎn)導通路在不同的層面受到精細的調(diào)控，包括配體、受體、Smad以及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。其調(diào)控機制多種多樣，比如蛋白-蛋白相互作用、蛋白翻譯后修飾、蛋白降解、蛋白運輸與細胞內(nèi)定位，以及Smad-DNA結合等。

TGF-β細胞信號轉(zhuǎn)導通路

TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，其信號傳遞可以通過SMAD信號通路和/或DAXX信號通路。

?

TGF-β的信號通路

?

在體外，非活性狀態(tài)的TGF-β又稱為latency associated peptide（LAP），通過酸處理可被活化。在體內(nèi)，酸性環(huán)境可存在于骨折附近和正在愈合的傷口，蛋白本身的裂解作用可使TGF-β復合體變?yōu)榛罨疶GF-β。一般在細胞分化活躍的組織常含有較高水平的TGF-β，如成骨細胞、腎臟、骨髓和胎肝的造血細胞。TGF-β1在人血小板和哺乳動物骨中含量最高，被活化后T細胞或B細胞產(chǎn)生TGF-β水平比靜止細胞明顯為高，并且?guī)缀跛心[瘤細胞內(nèi)可檢測到TGF-βmRNA。

TGF-β的激活

?

04

TGF-β的兩面性特征

由于TGF-β能根據(jù)不同的激活路徑，在不同的情況下調(diào)控不同的生理活動，因此它對細胞生長而言，尤其是對于腫瘤與癌細胞來說，TGF-β具有兩種截然相反的作用。

TGF-β在癌癥中的雙重作用

?

TGF-β信號在早期胚胎發(fā)育與組織器官形成、免疫監(jiān)視、組織修復與成體穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，所以它可以作為抗癌因子，有效抑制癌細胞的增值。相反，到了癌癥晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）、新血管生成、免疫逃避、細胞運動和轉(zhuǎn)移等方面，為癌細胞轉(zhuǎn)移提供合適的微環(huán)境并促進腫瘤生長，使癌癥進一步惡化。[3]

?

在癌癥晚期，大多數(shù)腫瘤細胞都能分泌TGF-β。一旦TGF-β水平升高，可阻斷未成熟T細胞向Th1細胞分化，促進其向Treg亞群轉(zhuǎn)化，抑制樹突狀細胞的抗原提呈功能，從而導致腫瘤細胞的免疫逃逸。此外，通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，90%的癌癥或?qū)嶓w瘤患者死亡于癌細胞轉(zhuǎn)移。

TGF-β信號通路在抑癌和促癌中的功能[4]

?

近年來，關于TGF-β的相關研究被應用于靶向藥物的研發(fā)。臨床前或臨床試驗中越來越多的數(shù)據(jù)表明：阻斷TGF-β信號是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導的免疫抑制作用，增加T細胞特性，促進T細胞向腫瘤中心的滲透，從而引起強烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退[5]。TGF-β按研發(fā)的藥物作用機制主要匯總為：抑制TGF-β與受體結合的抗體、TGF-β受體融合蛋白和TGF-β小分子激酶抑制劑。表1、2歸納了部分處于臨床研究階段的靶向TGF-β分子在研藥物[6]。

?

?

據(jù)FDA最新信息公示，目前僅有1個TGF-β靶向藥物已正式獲批上市。它是一種融合蛋白，屬于TGF-β抑制劑，獲批適應癥為用于治療輸血依賴性β地中海貧血和骨髓增生異常綜合癥。

luspatercept獲批上市的首個適應癥（圖片源于FDA官網(wǎng)）

?

目前為止，TGF-β在癌癥中的雙重作用機制的研究尚不完全，其下游通路的多樣性導致給藥方案的相關生物標志物及適應癥的研究尚未成熟。此外，TGF-β在全身各處細胞都有表達，科研人員在研發(fā)靶向藥物治療腫瘤的同時，需要規(guī)避可能引起全身各處發(fā)生不良反應的風險。我們相信，TGF-β作為近年來腫瘤免疫治療的潛力靶點，科研人員將結合生物信息學、單細胞測序、靶向制劑等知識和手段來開發(fā)相應藥物，在日后為大眾帶來可喜的科研成果。

?

產(chǎn)品推薦 >>

參考文獻：

?

[1]?Derynck R , Budi E H . Specificity, versatility, and control of TGF-β family signaling[J]. Science Signaling, 2019, 12(570):eaAV5183.

?

[2]Harold L. Moses et al. The Discovery and Early Days of TGF-b: A Historical Perspective. ?Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016.

?

[3]Pickup M,Novitskiy S,Mouse HL. The roles of TGF in the tumor microenvironment [J].Nat Rev Cancer,2013,13(11):788-99.

?

[4]Batlle E , J Massagué. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.[J].?Immunity, 2019.

?

[5]丁艷，陳婧，陶然，等.TGF-β/Smad途徑在腫瘤進展中的研究進展[J].河北北方學院學報（自然科學版），2017，33（12）：55-60.

?

[6]周劉忠，時寧，羅龍龍，石艷春.TGF-β分子及其靶向藥物研究進展[A].軍事醫(yī)學，1674-9960（2020）02-0146-05.

關于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立十余年專注細胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學提供可靠的產(chǎn)品與服務。產(chǎn)品涉及真核重組蛋白、細胞分選試劑、無血清培養(yǎng)基、細胞培養(yǎng)試劑盒、工具酶。為細胞和基因治療、mRNA開發(fā)、抗體藥物開發(fā)、細胞儲存等生物制藥和IVD領域提供核心原料試劑與服務。

公司建有符合cGMP標準的萬級潔凈車間，包括哺乳動物細胞表達蛋白質(zhì)工程平臺、細胞培養(yǎng)技術開發(fā)平臺、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認證，部分產(chǎn)品已獲美國FDA DMF備案。