——國產(chǎn)第一款雙抗獲批上市——

近日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準康方藥業(yè)有限公司卡度尼利單抗注射液（商品名：開坦尼）上市。該藥品為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新雙特異性抗體，適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

卡度尼利單抗注射液是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應(yīng)，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。

卡度尼利的上市，具有很多代表性意義。首先，這是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，從O+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）和D+T（度伐利尤單抗+Treme）雙免組合方案到PD-1/CTLA -4雙抗，都已經(jīng)驗證了PD-(L)1靶點和CTLA-4靶點阻斷帶來的協(xié)同抗腫瘤效果。其次，這是國產(chǎn)第一款雙抗在國內(nèi)獲得上市批準，也是享受優(yōu)先審評審批程序，依托II期單臂試驗上市的腫瘤創(chuàng)新藥。

而隨著6月20日，CDE發(fā)布“關(guān)于公開征求《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導原則》意見的通知，單臂研究的人群選擇，癌種選擇，以及評價的指標都做了明確的規(guī)定。對于過往經(jīng)常采用ORR來評判研究結(jié)果進行了反思，現(xiàn)在是需要進一步結(jié)合其他的指標綜合評價，也提到了更長時間的PFS指標。同時，對于可以申請突破性療法享受快速審評通道的癌種，也強調(diào)了需要與CDE進行提前溝通。

綜合以上兩點的規(guī)定，可以預見，創(chuàng)新藥的研發(fā)賽道逐漸規(guī)范也日趨嚴格。康方生物的卡度尼利單抗的注冊適應(yīng)癥選擇的含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，采用單臂研究設(shè)計，研究終點選擇的是ORR。充分享受了政策紅利獲得加速審批上市。但之后的這種選擇，就受到了限制，只有PFS，甚至OS獲益，才能最終被批準。在介紹完國產(chǎn)第一款雙抗以后，我們再來回溯下全球第一款雙抗的近況。

——全球第一款雙抗翻紅野望——

曾經(jīng)具有劃時代意義的全球首款雙抗產(chǎn)品—卡妥索單抗，靶向于CD3和EpCAM，最開始的適應(yīng)癥是惡性腹水，但生不逢時，彼時的免疫檢查點抑制劑也才開始小荷才露，并不如當下的我花開后百花殺的睥睨天下。最終因商業(yè)推廣不利，黯然于2017年退市。

而鑒于近年來免疫檢查點抑制劑的大開大盍，免疫耐受與免疫增強抗腫瘤，原本就沒太多的溝壑難填。作為全球首款雙抗，兩個靶點又能夠有效起到T細胞和腫瘤細胞的橋接作用，無疑是腫瘤治療的潛在產(chǎn)品。在國內(nèi)，聚焦的適應(yīng)癥是伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌。

卡妥索單抗從我的角度上來看，劃時代意義不僅是全球首個雙抗。另外，適應(yīng)癥選擇以及腹腔灌注的方式選擇，對于雙抗的研發(fā)都有啟迪意義。

雙抗在實體瘤的設(shè)計突破

雙抗的靶點選擇，在免疫檢查點沒發(fā)現(xiàn)之前，一般常用的靶點之一是CD3，由于CD3靶點在T細胞上廣泛表達，過度刺激會導致正常器官和組織受到傷害。因此，以CD3為基礎(chǔ)靶點的雙抗，另一個靶點一般選擇的是在腫瘤細胞上高度表達的靶點。過往，基本上采用的是血液腫瘤細胞上的CD19、CD20等，能夠在血管中定向拉近T細胞和血液腫瘤細胞的距離，起到定向清除效果，再加上雙抗的半衰期一般較短（卡妥索單抗的血漿半衰期為2.13d），相較于實體瘤，雙抗在血液腫瘤的安全性較高。而如若雙抗無法實現(xiàn)實體瘤的突破，前景自然是暗淡的。

卡妥索單抗選擇的搭檔CD3靶點的為EpCAM，在8成以上的胃癌患者陽性表達。采用的給藥方式又是腹腔灌注，最大限度實現(xiàn)富瘤效果。當然，這些創(chuàng)新點，也往往有不可預測的難點。在其研究的次要終點，我也看到如下兩點：腹腔灌注卡妥索單抗在血漿的藥代動力學參數(shù)、卡妥索單抗在血清中的抗藥抗體發(fā)生率。

兩相對比，對于雙抗的靶點選擇，需要慎之又慎。選擇已經(jīng)單抗成藥的靶點組合，在成藥風險性相對較低。但癌種選擇自然受限。且需要對比雙免組合方案，無論是頭對頭還是歷史對照，雙抗如若想獲得更多的市場，必然得證明相較于雙免組合方案的優(yōu)勢有哪些。其次，選擇潛力靶點，例如Claudin18.2、Her3、EpCAM，另一個搭檔靶點如何選擇，自身靶點成藥性如何，也都是問題。這里還有一個例子，那就是Her2/Her2雙抗，Her2不同結(jié)合表位的雙抗，如ZW25，在胃癌和乳腺癌領(lǐng)域，如何PK勢如破竹的DS -8201這種三代ADC。已經(jīng)很難實現(xiàn)適應(yīng)癥突破了，22年ASCO大會上，DS-8201在低表達Her2人群中也實現(xiàn)了陽性結(jié)果。HER2的評判標準的演變與PD-L1的評判標準從TPS到CPS到未來不可知的演變有類似之處。如何更好的服務(wù)于自家產(chǎn)品更好獲取適應(yīng)癥覆蓋人群，是醫(yī)學設(shè)計的核心之一，本文就這一點不再闡述，過往有多篇文章提及。

——腫瘤免疫2.0時代破局之法——

這一個個現(xiàn)實例子，對于追逐投資回報比的機構(gòu)來說，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，應(yīng)該要少些孤注一擲，多聚焦更具成功性的試驗方向的布局。還是以PD-1引領(lǐng)的腫瘤免疫賽道為例子?？偨Y(jié)了主要的切入點：

• 采取抗PD-(L1)單抗與放療、化療、靶向等聯(lián)合治療的方式進行適應(yīng)癥探索。目前，免疫聯(lián)合方案，已經(jīng)改寫了很多腫瘤的標準治療方案。

• 挖掘其他潛在可成藥靶點，但LAG3、TIGIT等免疫檢查點單藥治療效果有限，目前正在嘗試聯(lián)合抗PD-1單抗進行適應(yīng)癥的拓展。

• 除聚焦免疫檢查點以外，也有不少企業(yè)開始將目光放在T細胞激動劑的研發(fā)上，包括靶向OX40、CD27、CD40、GITR和4-1BB的抗體。但激動劑由于毒性問題，進展相較于免疫檢查點抑制劑更加緩慢，尚未有藥物獲批上市。

• 以PD-(L)1為基礎(chǔ)靶點進行雙抗及多抗技術(shù)迭代升級，如PD-1/CTLA-4、PD-L1/CTLA-4等雙免疫檢查點雙抗，也有企業(yè)在布局PD-L1/4-1BB的免疫檢查點聯(lián)合激動位點的雙抗。

隨著卡度尼利單抗的獲批上市，必然加速雙抗賽道的競爭加劇。但也是鑒于抗PD-1單抗過度內(nèi)卷的過往和價格戰(zhàn)的殘酷，2022年4月11日，CDE發(fā)布《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，面向業(yè)界征求意見。對于雙抗一眾從業(yè)者提出了更高的要求，如何有效彌補免疫單抗藥物尚不能滿足的臨床需求，靶點選擇是否合理，都是亟待解決的問題。

免疫檢查點雙抗不是隨意搭配

2022年5月5日，美國技術(shù)公司Xencor公布了2022年一季度財報，引起我關(guān)注的是旗下管線中，有比較關(guān)注靶點的雙抗公布了進展情況。

Tidutamab（SSTR2 x CD3）和XmAb841（CTLA-4 x LAG-3）：公司將停止Tidutamab和XmAb841項目的內(nèi)部開發(fā)。在最近的試驗中，這兩個項目都沒有表現(xiàn)出具有競爭力的臨床特征，該公司已決定將資源集中在新的臨床項目上。該公司將繼續(xù)支持目前登記和治療的患者。

Vudalimab（PD-1 x CTLA-4）：Xencor正在支持兩項新發(fā)起的由研究者贊助的Vudalimab研究，分別用于晚期膽管癌患者和晚期罕見癌癥患者。

從XmAb841和Vudalimab來看，都是比較成熟的免疫檢查點：PD-1、LAG-3、CTLA-4，為何會選擇CTLA-4 x LAG-3，而不是選擇已經(jīng)有雙免聯(lián)合方案適應(yīng)癥批準的PD-1和LAG-3為雙抗靶點呢？也許是布局太早了，靶點的選擇自然是像押寶一樣。這也是雙抗布局企業(yè)繞不過去的坎。

也讓我們看到，雙抗不是簡單的靶點的重疊，雙抗也并非新事物，最早的概念可以追溯到1960年代，如此漫長的時間，截止到現(xiàn)在，獲批上市的雙抗產(chǎn)品，也才6款左右。而且鑒于其獨特的PK和PD特征，腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的雙抗則更少，且多為血液腫瘤。對于實體瘤領(lǐng)域，雙抗要走的路還很漫長。