單細(xì)胞測(cè)序為單個(gè)細(xì)胞的整個(gè)轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行采樣提供了機(jī)會(huì)，從而將細(xì)胞處理成獨(dú)立于表面標(biāo)記或物種保護(hù)的細(xì)胞狀態(tài)，并且對(duì)可用于分析的標(biāo)記基因數(shù)量沒有嚴(yán)格的限制。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)可以有效評(píng)估藥物治療條件下腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞分子間的動(dòng)態(tài)變化，提供一個(gè)多維度的藥效評(píng)價(jià)體系，包括用藥前后細(xì)胞頻率變化，細(xì)胞耐藥性檢測(cè)，關(guān)鍵通路和基因變化，聯(lián)合治療相性等。

High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy.

發(fā)表期刊：Nature Medicine

影響因子：87.241

研究?jī)?nèi)容：

Krieg等應(yīng)用高維單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)分析黑色素瘤患者外周血中的免疫細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞的數(shù)量可以成功預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的治療反應(yīng)效果。

Pub Date : 2018-Feb-01

Clonal replacement of tumor-specific T cells following PD-1 blockade.

發(fā)表期刊：Nature Medicine

影響因子：87.241

研究?jī)?nèi)容：

Kathryn E. Yost等在基底細(xì)胞癌和鱗癌患者中進(jìn)行單細(xì)胞TCR測(cè)序，研究了PD-1治療前后T細(xì)胞克隆種類的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑可以促進(jìn)T細(xì)胞具備新的腫瘤抗原，并且促進(jìn)新的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。

Pub Date : 2019-07-29?

Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma

發(fā)表期刊：Nature Medicine

影響因子：87.241

研究?jī)?nèi)容：

Zhuting Hu等為揭示黑色素瘤患者體內(nèi)的變化和機(jī)制，利用全外顯子組測(cè)序（WES）和RNA測(cè)序表征了接種NeoVax疫苗前和接種疫苗后腫瘤樣本的突變譜，發(fā)現(xiàn)NeoVax 疫苗不僅誘導(dǎo)這些患者體內(nèi)產(chǎn)生靶向目標(biāo)新抗原的特異性T細(xì)胞，而且還擴(kuò)展到識(shí)別其他與黑色素瘤相關(guān)的新抗原，從而起到一個(gè)持久抗腫瘤的效果。監(jiān)測(cè)藥物治療反應(yīng)可以揭示不同癌種不同病人的耐藥機(jī)制，這對(duì)于尋找更新的免疫治療靶點(diǎn)十分重要。

Pub Date : 2021-01-21

Identifying transcriptional programs underlying cancer drug response with TraCe-seq

發(fā)表期刊：Nature Biotechnology?

影響因子：68.164

研究?jī)?nèi)容：

單細(xì)胞測(cè)序允許我們追蹤腫瘤細(xì)胞起源并比較腫瘤細(xì)胞對(duì)不同療法的即時(shí)反應(yīng)，大大加速了腫瘤藥物反應(yīng)以及腫瘤耐藥性的研究，可以獲得大量的致病基因以及可藥用基因組靶標(biāo)，單細(xì)胞測(cè)序的發(fā)展不僅可以從多角度豐富靶點(diǎn)容量，還可以更為精準(zhǔn)的縮小靶點(diǎn)范圍。Matthew T. Chang等利用TraCe-seq追蹤暴露于不同EGFR抑制劑靶向治療后有反應(yīng)和耐藥的細(xì)胞，并進(jìn)行差異基因分析和時(shí)間軌跡比較，發(fā)現(xiàn)抑制劑結(jié)合的EGFR引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)于實(shí)現(xiàn)完全療效至關(guān)重要。深入了解抑制劑結(jié)合EGFR和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的生化機(jī)制有助于將來(lái)開發(fā)靶向EGFR和其他膜相關(guān)蛋白的小分子藥物。

Pub Date : 2021-09-16

Identification of resistance pathways and therapeutic targets in relapsed multiple myeloma patients through single-cell sequencing

發(fā)表期刊：Nature Medicine

影響因子：87.241

研究?jī)?nèi)容：

Yael C. Cohen等通過(guò)MARS-seq鑒定多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)患者硼替佐米耐藥途徑和治療靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行評(píng)分發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)折疊反應(yīng)途徑的核心酶肽基脯氨酰異構(gòu)酶A（PPIA）是多發(fā)性骨髓瘤耐藥的潛在治療新靶標(biāo)。利用CRISPR-Cas9敲除PPIA或使用小分子抑制劑（環(huán)孢菌素）抑制PPIA可使多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑敏感。這項(xiàng)工作確定了在臨床試驗(yàn)中整合單細(xì)胞測(cè)序的路線圖，確定了多發(fā)性骨髓瘤耐藥患者的特征，并發(fā)現(xiàn)PPIA是這類腫瘤的有效治療靶點(diǎn)。不同臨床試驗(yàn)的結(jié)果差異提示，不同的化療藥物可能會(huì)導(dǎo)致不同的腫瘤微環(huán)境特征，進(jìn)而影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

Pub Date : 2021-02-22

Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer

發(fā)表期刊：Cancer?Cell

影響因子：38.585

研究?jī)?nèi)容：

Yuanyuan Zhang團(tuán)隊(duì)通過(guò)10x Genomics單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序收集了來(lái)自22例TNBC患者（11例接受阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療，11例接受紫杉醇單藥化療）治療前和治療后的78例配對(duì)樣本。通過(guò)整合TCR測(cè)序和scATAC測(cè)序構(gòu)建了TNBC患者腫瘤微環(huán)境和外周血中免疫細(xì)胞的高分辨轉(zhuǎn)錄組和表觀組的動(dòng)態(tài)圖譜，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境富集中高水平的CD8-CXCL13+和CD4-CXCL13+ T細(xì)胞能夠預(yù)測(cè)更好的聯(lián)合治療響應(yīng)。

Pub Date : 2021-10-14

Single-Cell Transcriptomics of Human and Mouse Lung Cancers Reveals Conserved Myeloid Populations across Individuals and Species.

發(fā)表期刊：Immunity

影響因子：43.474

研究?jī)?nèi)容：

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)可以用于藥物研發(fā)中的各個(gè)環(huán)節(jié)，目前研發(fā)抗腫瘤藥物的一個(gè)關(guān)鍵方式是使用臨床前動(dòng)物模型。雖然許多重要的發(fā)現(xiàn)都是通過(guò)臨床前動(dòng)物模型實(shí)現(xiàn)的，但是這些動(dòng)物模型往往都是高度可變的，并且時(shí)常不能準(zhǔn)確地概括人類腫瘤患者的反應(yīng)。使用臨床前動(dòng)物模型的主要挑戰(zhàn)是人和小鼠免疫系統(tǒng)之間可能存在的差異，因此將人類和小鼠的種群結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來(lái)至關(guān)重要，單細(xì)胞測(cè)序的發(fā)展為篩選更為合適的動(dòng)物模型提供了機(jī)會(huì)。

Rapolas Zilionis等使用inDrop scRNA-seq對(duì)七名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者以及患有該疾病的模型小鼠和健康小鼠肺中的髓系細(xì)胞進(jìn)行分析，并通過(guò)貝葉斯細(xì)胞分類器歸類為相應(yīng)的細(xì)胞類型。該項(xiàng)研究通過(guò)光譜聚類算法發(fā)現(xiàn)三種不同亞型的單核細(xì)胞以及四種不同亞型的樹突細(xì)胞，這些亞型在人類和小鼠之間高度匹配，即在物種之間是保守的。然而巨噬細(xì)胞的九個(gè)亞群在人類和小鼠之間差異很大，顯示出種間異質(zhì)性。因此利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)可以獲得不同動(dòng)物模型的細(xì)胞圖譜，并將之與病人圖譜進(jìn)行比較，找出與患者腫瘤微環(huán)境特征相似的動(dòng)物模型，從而用于正在開發(fā)的特定藥物臨床前研究。

Pub Date : 2019-04-09

以上研究進(jìn)展表明單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)已經(jīng)在藥物研發(fā)中展現(xiàn)出巨大的潛力。

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（單細(xì)胞測(cè)序）

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