曲貝替定是一種從加勒比海鞘提取物中分離得到的具有顯著抗癌活性的海洋天然產(chǎn)物（活性是紫杉醇10-1000倍），可能由與海鞘共生的微生物所產(chǎn)生。

1992年，Sakai等人通過XRD證實了其結(jié)構(gòu)，其含有三個四氫異喹啉單元，A、B兩個四氫異喹啉單元構(gòu)成了較為剛性的五環(huán)核心骨架。四氫異喹啉片段C通過一個十元環(huán)結(jié)構(gòu)連接到核心骨架上。1994年，西班牙制藥公司PharmaMar獲得了曲貝替定的化合物專利權(quán)，并將其推進(jìn)臨床。作為首個海洋天然產(chǎn)物類抗腫瘤藥物，2007年，曲貝替定被歐盟批準(zhǔn)用于進(jìn)展期軟組織瘤的二線治療，商品名YONDELIS?。2015年，美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)曲貝替定用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤的二線治療。目前曲貝替定的適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)展到用于治療鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌。

1996年，Kohn等人首次提出曲貝替定結(jié)構(gòu)中半縮醛胺結(jié)構(gòu)與DNA分子鏈的共價結(jié)合是抗腫瘤作用的關(guān)鍵機(jī)制—半縮醛胺脫水形成高活性亞胺陽離子，隨后結(jié)合DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)堿基對中的鳥嘌呤裸露氨基，形成共價結(jié)合物，從而阻止了DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。同時結(jié)構(gòu)中五環(huán)核心骨架完美嵌套于DNA結(jié)構(gòu)中，形成特異性結(jié)合，干擾轉(zhuǎn)錄因子，引起下游轉(zhuǎn)錄抑制。如果將半縮醛胺的羥基換為羰基或氫原子，抗腫瘤活性隨即消失。相比之下，順鉑、紫杉醇、長春堿等抗癌藥物，機(jī)制均為加強(qiáng)微管蛋白聚集、抑制癌細(xì)胞有絲分裂，因此曲貝替定給傳統(tǒng)抗癌藥物耐藥患者帶來了新的希望。

每噸海鞘中僅僅只能提取得到一克曲貝替定，通過提取分離的方式難以供應(yīng)市場需求。目前，從氰基番紅霉素出發(fā)的半合成方法是曲貝替定主要來源。

曲貝替定具有以下結(jié)構(gòu)特點結(jié)：高度功能化的雙四氫異喹啉跨環(huán)核心骨架、11個氧原子高氧化態(tài)、三個多取代強(qiáng)富電子的四氫異喹啉環(huán)、高張力易斷裂的芐位C-S鍵、以及與其活性密切相關(guān)的不穩(wěn)定的半縮醛胺手性中心，這些特點使得曲貝替定的全合成具有較大挑戰(zhàn)性。近三十年來，Corey組、Fukuyama組、祝介平組、Danishefsky組、Williams組、陳小川組、馬大為組、姜雪峰組均報道了曲貝替定的合成工作。

以下為兩例曲貝替定的合成工作。

????（一）馬大為組工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3972–3975）