新冠疫情跌宕起伏，與口罩徹底說再見的日子似乎還有很遠(yuǎn)，在同疫情“斗智斗勇”的兩年多時(shí)間里，我們見證了病毒的快速變異、迅速傳播，更是發(fā)現(xiàn)年齡與新冠肺炎發(fā)病進(jìn)程，以及死亡率之間存在千絲萬縷的關(guān)聯(lián)，相當(dāng)數(shù)量的研究已經(jīng)蓋章“新冠肺炎是一種老年病”[1-3]。

而造成這一結(jié)果的，很大程度要源于人體的免疫系統(tǒng)衰老。當(dāng)新冠病毒侵入后，老化的免疫系統(tǒng)不再能及時(shí)產(chǎn)生足夠的抗體，消殺病菌，甚至還會(huì)大規(guī)模殺傷因炎癥而受損的肺上皮細(xì)胞，造成組織損傷[4]。并且因?yàn)槊庖呃匣?strong>疫苗的效果也要大打折扣[5]。

那么，我們的免疫系統(tǒng)為何會(huì)衰老，我們可能去干預(yù)其衰老進(jìn)程嗎？近年來，橫空出世的免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸，是否真是應(yīng)對(duì)免疫衰老的好計(jì)策，還只是又一把揮向“韭菜”的好刀具？今天，就讓我們一起從免疫系統(tǒng)衰老開始，走近新興的免疫細(xì)胞治療。

免疫系統(tǒng)衰老：WARNING!

人體防火墻發(fā)出警報(bào)

我們的免疫系統(tǒng)可分為先天免疫系統(tǒng)與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，并由免疫器官（如皮膚、胸腺）、免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）及免疫分子（各種抗原識(shí)別因子）構(gòu)成，行使著抵御外來病原體、清除體內(nèi)有害或衰老細(xì)胞的功能[6]。從皮膚屏障到內(nèi)部免疫過程，堪稱人體防火墻。

然而，就是這樣一個(gè)固若金湯的城池堡壘，隨著衰老，也會(huì)被逐漸攻破。由于衰老過程中氧自由基堆積、骨髓微環(huán)境改變等，與免疫系統(tǒng)關(guān)聯(lián)最密切的骨髓造血干細(xì)胞出現(xiàn)復(fù)制老化[7, 8]，免疫器官胸腺和淋巴也逐步萎縮，導(dǎo)致機(jī)體B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生不足，以及成熟淋巴細(xì)胞的功能失常[9]。

那么，免疫系統(tǒng)的衰老會(huì)帶來哪些影響呢？目前已知，隨著起到保護(hù)性作用的免疫力下降，機(jī)體炎性水平大幅提升，不僅容易被細(xì)菌、病毒感染，還更可能罹患心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病和惡性腫瘤等，并進(jìn)一步加速衰老[10]，說它是“萬病之源”，真的不夸張。

逆轉(zhuǎn)免疫衰老：

免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸會(huì)是下一道曙光嗎？

免疫系統(tǒng)老化可謂后患無窮，那有沒有啥辦法可以挽救一下？其實(shí)還真有。例如，部分藥物（IL-7、FGF7等）可能通過恢復(fù)胸腺活力或增加免疫細(xì)胞擴(kuò)增能力去延緩免疫衰老[10]，同時(shí)，在抗衰界被廣泛承認(rèn)的熱量限制 (CR)，也被發(fā)現(xiàn)有干預(yù)免疫衰老進(jìn)程的功效[11, 12]。

除了上述“亡羊補(bǔ)牢”類型的方法，近年來，一種更像是“未雨綢繆”的新型干預(yù)方法異軍突起，它便是免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸。

顧名思義，這種治療方法就是從人體血液中（常使用外周血）提取一定數(shù)量的單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)，包括免疫細(xì)胞中的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等，再將其冷凍保存于-196℃的低溫條件下，使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，待需要時(shí)進(jìn)行復(fù)蘇。之后，經(jīng)后續(xù)處理（擴(kuò)增或嵌合抗原受體等），再回輸?shù)焦w或成功通過配型篩查的異體中。

圖注：免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸療法的主要流程

根據(jù)多數(shù)公開資料，該療法被認(rèn)為有助于增強(qiáng)免疫力、預(yù)防癌癥，并可能具有一定延緩衰老的功效。那么，這免疫細(xì)胞回輸果真如宣傳中一般，擁有如此強(qiáng)大的功效嗎？

No.1

增強(qiáng)免疫力：喜憂參半

在判定療法是否能改善生物體免疫力之前，或許我們需先了解如何評(píng)估免疫系統(tǒng)的功能。當(dāng)下，已有多項(xiàng)技術(shù)可檢測(cè)機(jī)體免疫狀況，例如血清或全血檢測(cè)（具體指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白、多種免疫球蛋白等），可指示基礎(chǔ)的免疫功能，而從血液中進(jìn)一步分離出的細(xì)胞又可進(jìn)行高級(jí)免疫功能的評(píng)估[13]。并且，利用血液轉(zhuǎn)錄組評(píng)估人體免疫系統(tǒng)，也日漸成熟[14]。

較為完善的評(píng)價(jià)系統(tǒng)方能指示療法的成效。一項(xiàng)人體試驗(yàn)表明，將來源于臍帶血的單個(gè)核細(xì)胞回輸給免疫力低下的胃腸道癌癥患者，發(fā)現(xiàn)治療顯著提升了患者們體內(nèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量，且與對(duì)照組相比，細(xì)胞回輸顯著延緩了疾病進(jìn)展[15]。

除此之外，當(dāng)研究人員將來自年輕小鼠的T細(xì)胞輸入至同種老年鼠體內(nèi)后，外源T細(xì)胞成功整合進(jìn)了老年鼠的外周T細(xì)胞庫(kù)，當(dāng)老年鼠受到流感病毒攻擊時(shí)，這些外源T細(xì)胞可以產(chǎn)生特異性的效應(yīng)細(xì)胞用于抵御病菌[16]。

然而，喜憂參半的是，無論是上述的人體臨床，還是小鼠試驗(yàn)，都顯示回輸年輕的免疫細(xì)胞沒能從根本逆轉(zhuǎn)生物體已日薄西山的免疫力——沒能降低癌癥患者的治愈率及死亡率，對(duì)病毒入侵小鼠的整體免疫力提升效果也是微乎其微。

因此，綜合這些為數(shù)不多的報(bào)道結(jié)果，只能推測(cè)該療法可能具有一定改善免疫力的潛力。

No.2

預(yù)防癌癥：前路未卜

在前文就已出現(xiàn)的癌癥，可以算得上是目前與免疫細(xì)胞回輸療法關(guān)聯(lián)最緊密的疾病，體外刺激自體T細(xì)胞擴(kuò)增和基因重定向自體T細(xì)胞被認(rèn)為是治療多種惡性腫瘤的有效手段[17]。其中，風(fēng)頭最盛的，便要數(shù)被稱為“120萬一針天價(jià)神藥”的CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）。

CAR-T療法是通過將編碼腫瘤特異性抗原受體的基因轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使得被工程改造后的T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并擊殺腫瘤細(xì)胞[18]。2021年，我國(guó)首款CAR-T產(chǎn)品上市，且當(dāng)下國(guó)內(nèi)多款新藥正處于臨床研究階段（可見下表），預(yù)計(jì)近年將有多款產(chǎn)品問世。

圖注：我國(guó)CAR-T療法獲批進(jìn)入臨床研究階段的新藥（截至2021年12月）。時(shí)光派自行整理

然而，CAR-T的實(shí)際應(yīng)用仍存在一些問題，除了療法本身存在的神經(jīng)毒性等副作用[19]，有時(shí)患者體內(nèi)符合相關(guān)品質(zhì)要求的T細(xì)胞提取困難，也限制了CAR-T的發(fā)展。對(duì)此，有學(xué)者認(rèn)為，若能將機(jī)體健康時(shí)期的免疫細(xì)胞進(jìn)行冷凍，待需要時(shí)直接提取冷凍細(xì)胞，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室后續(xù)擴(kuò)增及改造，可能有助于克服上述難題[20, 21]。

不過，到這里，筆者一直談的都是“免疫細(xì)胞回輸在治療癌癥上的潛力”，以及“免疫細(xì)胞存儲(chǔ)可能有助于癌癥患者開展細(xì)胞治療”，要說“預(yù)防癌癥”，關(guān)聯(lián)的科學(xué)報(bào)道還真寥寥無幾，因而，筆者也對(duì)其持懷疑態(tài)度。

No.3

延緩衰老：錦繡前程

最后，也是時(shí)光派讀者們極為關(guān)注的問題：免疫細(xì)胞回輸能夠延緩衰老嗎？綜合分析下來，筆者認(rèn)為：非常有可能，但也必須承認(rèn)當(dāng)下技術(shù)仍需逐步完善。

2020年6月，國(guó)際頂級(jí)科學(xué)期刊Nature刊登了這樣一項(xiàng)研究，幾位來自美國(guó)的癌癥研究者鎖定了衰老細(xì)胞表面的特異性受體——uPAR（尿激酶型纖溶酶原激動(dòng)劑受體：與自身受體結(jié)合后可被分解為衰老細(xì)胞分泌的有害物質(zhì)之一），并針對(duì)其開發(fā)了CAR-T細(xì)胞療法，不僅有效清除了小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞，還對(duì)不同病因的小鼠肝纖維化起到了良好治療功效[22]。

不僅如此，由于CAR-T獨(dú)到的“指哪打哪”特點(diǎn)，更是被發(fā)現(xiàn)有望改善抗衰“一梯隊(duì)”中Senolytics（衰老細(xì)胞清除）的致命缺陷：在清除衰老細(xì)胞的同時(shí)，由于指向不明誤傷正常細(xì)胞的脫靶效應(yīng)[23]。

然而，盡管上述免疫細(xì)胞回輸?shù)目顾ク熜ё阋运闵蟽?yōu)秀，但研究中暴露出的部分問題，仍亟需學(xué)界思考與解決：CAR-T治療出現(xiàn)了包括IL-6、IFNγ等因子在內(nèi)的細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)[22]，這也是目前該療法的主要副作用。

為此，學(xué)者們也正重振旗鼓、再攀高峰。例如，研究人員們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過合理控制CAR-T細(xì)胞劑量或施用免疫調(diào)節(jié)藥物（如IL-1和IL-6受體抑制劑），可降低治療中的CRS[24, 25]，并且聯(lián)用后者還可能同時(shí)抑制機(jī)體炎癥信號(hào)通路，達(dá)到“錦上添花”的好結(jié)果[26]。

并且，伴隨不斷發(fā)展，免疫細(xì)胞回輸療法的家族也在不斷壯大，TCR-T（工程T細(xì)胞受體）、CAR-NK（嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞）療法等接二連三問世，并被持續(xù)優(yōu)化。像是本月5日剛剛刊登于Nature子刊的一項(xiàng)重磅報(bào)道，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，回輸NK細(xì)胞時(shí)聯(lián)用多巴胺釋放肽，可增強(qiáng)對(duì)衰老細(xì)胞的清除作用[26]。對(duì)這項(xiàng)最新研究，筆者將另起一文，與各位探討。

免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸療法的未來

總體來說，免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸療法的未來很是廣闊，雖技術(shù)本身仍需完善，運(yùn)用于人體抗衰的科學(xué)研究也要穩(wěn)步推進(jìn)，甚至還需符合相關(guān)法規(guī)政策的監(jiān)管，但就其安全性與抗衰潛力而言，筆者本人真的蠻看好，也非常期待它接下來的表現(xiàn)（也盼望著價(jià)格能更親民）。

如若免疫細(xì)胞療法在未來發(fā)展中能被持續(xù)優(yōu)化，最終走下高高在上的臺(tái)階，融入人民群眾，它或許真能為人類健康壽命的延長(zhǎng)帶來一場(chǎng)大革命。

—— TIMEPIE ——

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