自然子刊丨TGFβ對腫瘤免疫應(yīng)答的控制：整體免疫腫瘤學(xué)的視角
——快 訊——
近日，康方生物全球首創(chuàng)的TIGIT/TGF-β雙靶點抗體融合蛋白（AK130），獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的臨床試驗?zāi)驹S可，開展治療晚期惡性腫瘤的臨床試驗。AK130是一種由康方生物完全獨立自主開發(fā)的雙功能融合蛋白，由與人轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)受體II的細胞外結(jié)構(gòu)域融合抗TIGIT單克隆抗體組成。
TIGIT是一個新興的免疫檢查點，阻斷TIGIT-CD155相互作用可解除對腫瘤浸潤性CD8+T細胞和NK細胞的抑制，促進其抗腫瘤功能。
TGF-β信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致免疫抑制、癌癥免疫逃逸和免疫檢查點抑制劑耐藥。TIGIT和TGF-β雙重阻斷可激活T細胞免疫反應(yīng)，降低TGF-β介導(dǎo)的Tregs免疫抑制活性，從而達到更好的抗腫瘤作用。
曾經(jīng)都追蹤過的兩個靶點（TIGIT聯(lián)合PD-L1、可樂組合、PD-L1/TGFβ失利原因淺析；TIGIT首個全球三期臨床失敗，百濟，君實 ，康方競爭格局回顧），且默克的PD-L1/TGF-β接連遭受III期臨床試驗的失利（PD-(L)1/TGF β 雙抗|恒瑞，君實全速推進，默克暫停肺癌III期），單靶點單抗類藥物進展緩慢，選擇錯誤的雙抗或雙靶點融合蛋白，也可能導(dǎo)致推進到臨床后期處于失利狀態(tài)，本文就TGF-β靶點進行整理，以期探尋TGF-β靶點的合理搭配靶點。
——nature reviews immunology期刊——
本文編譯自nature reviews immunology期刊（2022年影響因子/JCR分區(qū)：108.555/Q1）上最新的一篇有關(guān)TGF-β文獻綜述，
——摘 要——
免疫系統(tǒng)對腫瘤的應(yīng)答主要有兩種方式。
首先，存在涉及髓樣細胞、固有淋巴細胞和固有樣適應(yīng)性淋巴細胞的預(yù)存免疫應(yīng)答，這些細胞要么存在于癌前組織中，要么直接遷移至腫瘤；
其次，存在抗原啟動依賴性應(yīng)答，其中，適應(yīng)性淋巴細胞在歸巢到腫瘤之前，會在次級淋巴器官中啟動。
轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）-最有效和多效性調(diào)節(jié)細胞因子之一，幾乎控制腫瘤誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的每一個階段，從初級淋巴器官中的白細胞發(fā)育到次級淋巴器官中它們的啟動及其在腫瘤自身中的效應(yīng)功能。
TGF-β調(diào)節(jié)免疫細胞回路的復(fù)雜性，以及TGF-β信號在腫瘤細胞和腫瘤基質(zhì)細胞中的作用，需要使用嚴格的實驗系統(tǒng)，以揭示其潛在的免疫生物學(xué)。TGFβ在健康組織中的不同功能使尋找有效和安全的靶向TGFβ途徑的癌癥治療方法變得更加復(fù)雜。本文，研究者討論了TGF-β信號在腫瘤引起的免疫反應(yīng)中的復(fù)雜性，并闡述了，有效理解該作用機制，如何有效指導(dǎo)基于機制的癌癥免疫治療的研究進展。
——圖表匯總——
圖1. 整體免疫腫瘤學(xué)視角和臨床前癌癥模型選擇的意義
白細胞的免疫識別特性被用來定義先天性免疫和適應(yīng)性免疫，這是免疫系統(tǒng)的兩個分支，介導(dǎo)宿主防御癌癥等挑戰(zhàn)。對癌癥的免疫反應(yīng)也可以通過白細胞的行為特征來定義，包括預(yù)存免疫和啟動依賴性免疫（圖1，a部分）。
先天性免疫由先天性髓細胞、先天性淋巴細胞和先天性類適應(yīng)性淋巴細胞介導(dǎo)，這些淋巴細胞被預(yù)先編輯以發(fā)揮其效應(yīng)器功能，可以直接從骨髓或胸腺遷移到外周器官和腫瘤。
初始依賴性免疫由適應(yīng)性淋巴細胞介導(dǎo)，適應(yīng)性淋巴細胞需要在次級淋巴器官（如淋巴結(jié)）中進行抗原激活步驟，才能介導(dǎo)腫瘤中的效應(yīng)器功能。腫瘤與其引流淋巴結(jié)之間的交叉涉及免疫細胞的運輸，例如攜帶抗原的樹突狀細胞從腫瘤遷移到引流淋巴結(jié)，以及引發(fā)的淋巴細胞從淋巴結(jié)運輸?shù)侥[瘤。
許多小鼠模型被用于研究癌癥免疫生物學(xué)（圖1，b部分）。其中包括可移植腫瘤模型（圖1），其中癌細胞系在體外繁殖并接種到受體小鼠的靶組織中。
在這種情況下，上皮癌細胞系在增殖過程中可能變得更像間質(zhì)細胞，生長中的腫瘤可能不會整合到靶器官中，這會改變腫瘤浸潤白細胞的組成和功能。
原位腫瘤模型（bottom panel）涉及的腫瘤起始，主要是通過癌基因表達或致癌物暴露等過程，例如，由完整動物體內(nèi)內(nèi)源性器官的細胞產(chǎn)生。
與可移植模型相比，原位模型更準確地再現(xiàn)了內(nèi)源性腫瘤微環(huán)境，包括組織穩(wěn)態(tài)破壞的線索，從而提供了更好的人類疾病模型。
圖2.?TGFβ激活和信號傳導(dǎo)的分子模式
TGF-β是在一個潛在的復(fù)合物中產(chǎn)生的，該復(fù)合物包含兩個潛在相關(guān)蛋白（LAP）和活性細胞因子。這種復(fù)合物可以與潛伏的TGFβ結(jié)合蛋白（LTBPs）共價連接，這些蛋白可以在細胞外基質(zhì)（ECM）中存在，也可以與富含亮氨酸的重復(fù)序列蛋白（如LRRC32（也稱為GARP））共價連接。與細胞骨架相互作用的整合素αVβ6和整合素αV釋放并暴露活性TGFβ的受體結(jié)合位點。
TGFβ與異四聚體TGFβII型和I型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（TGFBR2和TGFBR1）結(jié)合，觸發(fā)TGFBR1的TGFBR2磷酸化，然后磷酸化SMAD2和SMAD3。這兩種磷酸化蛋白可以通過兩種方式調(diào)節(jié)基因表達：
通過與SMAD4形成異源三聚體復(fù)合物并易位至細胞核、控制靶基因表達，
通過結(jié)合SMAD4–SKI–SKIL復(fù)合物在其結(jié)合處抑制轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其降解，從而減輕轉(zhuǎn)錄抑制。
磷酸化SMAD3還具有轉(zhuǎn)錄依賴性細胞信號功能，包括從非活性PKA復(fù)合物中釋放蛋白激酶A（PKA）。
圖3.?TGFβ對癌癥啟動依賴性淋巴細胞反應(yīng)的控制
在次級淋巴器官中，TGFβ抑制樹突狀細胞（DC）啟動初始CD4+T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）、初始CD8+T細胞和記憶表型（MP）CD8+T淋巴細胞。
TGFβ還抑制T輔助細胞1（TH1）和TH2細胞分化，但促進TH17細胞和外周Treg細胞（pTreg細胞）分化。
在CD8+T細胞中，TGFβ通過促進轉(zhuǎn)錄因子Helios的表達，促進調(diào)節(jié)性CD8+T淋巴細胞（CD8reg細胞）的分化。這些細胞位于B細胞卵泡中，在那里它們可以抑制TFH細胞（濾泡輔助性T細胞）的反應(yīng)。
此外，TGFβ通過整合素CD103的表達促進組織駐留記憶（TRM）樣細胞毒性T淋巴細胞（CTL），同時通過抑制T-bet、EOMES、干擾素-γ的表達抑制CTL分化和顆粒酶B（GZMB），并促進抑制受體PD1的表達。
TGFβ抑制B細胞增殖，并促進IgA分類轉(zhuǎn)換和從生發(fā)中心的亮區(qū)（LZ）和暗區(qū)（DZ）遷移。
在腫瘤中，TGFβ部分受Treg細胞調(diào)節(jié)，抑制循環(huán)T效應(yīng)記憶（TEM）樣CTL對間充質(zhì)表型癌細胞的反應(yīng)。
在腫瘤中，TGFβ部分受Treg細胞調(diào)節(jié)，促進TRM樣CTL應(yīng)答，包括毒性的產(chǎn)生，通過CD103與E-cadherin的相互作用對抗上皮癌細胞。
g. TGFβ也抑制TH1和TH2效應(yīng)功能狀態(tài)。如果該抑制被去除，產(chǎn)生IFNγ的TH1細胞可以影響血管生成（f）和“M1樣”巨噬細胞極化和促進CTL功能產(chǎn)生（g）；而產(chǎn)生IL-4的TH2細胞可以影響組織水平的血管化和腫瘤組織愈合（f）；以及“M2樣”巨噬細胞極化和嗜酸性粒細胞反應(yīng)（g），它們通過靶向癌細胞（g）和癌環(huán)境（f）共同抑制腫瘤發(fā)展。
圖4.?TGFβ對癌癥中先天性淋巴細胞和先天性T細胞反應(yīng)的控制
在胸腺中，TGFβ是CD1d–脂質(zhì)激動劑抗原反應(yīng)性不變自然殺傷（NK）T細胞（iNKT細胞）前體（iNKTp）和MHC–肽激動劑抗原-反應(yīng)性上皮內(nèi)淋巴細胞前體（IELp）。此外，TGFβ是產(chǎn)生IL-17的iNKT細胞（iNKT17細胞）和產(chǎn)生IL-17γδ譜系T細胞（γδ17細胞）分化所必需的。
在骨髓中，先天性淋巴細胞祖細胞（ILCp）產(chǎn)生ILC1、ILC2和ILC3，而NK祖細胞（NKp）產(chǎn)生NK細胞。TGFβ部分通過ST2表達促進ILC2的分化。
d. 在腫瘤中，TGFβ抑制NK細胞活化和對抗間充質(zhì)表型癌細胞的效應(yīng)器功能（第c部分），同時促進細胞毒性ILC1s以及αβT細胞和γδT細胞譜系的殺傷性先天性T細胞（ILTCK），這些細胞譜系部分通過CD103與E-鈣粘蛋白的相互作用與上皮癌細胞共定位（第d部分）。
圖5.?靶向TGFβ途徑的癌癥治療策略
針對TGFβ途徑的藥物干預(yù)分為兩類：
首先，系統(tǒng)性阻斷作用于（1）潛在相關(guān)肽（LAP）和TGFβ復(fù)合物，（2）LAP–TGFβ連接分子GARP，（3）LAP-TGFβ激活整合素，（4）TGFβ的活性形式，或（5）TGFβ受體為靶點的抗體，針對TGFBR2（TGFβtrap）外結(jié)構(gòu)域為基礎(chǔ)的生物制劑以及小分子激酶抑制劑；
第二，用雙特異性分子進行靶向阻斷，以將TGFβ trap送至靶向細胞群，例如具有4T-Trap的CD4+T細胞或具有PDL1–TGFβ trap的表達PDL1的癌細胞，或過度表達TGFBR2顯性陰性突變體（TGFDNR）的腫瘤抗原特異性T細胞受體（TCR）T細胞或 CAR）T細胞治療。
——總 結(jié)——
作為一種調(diào)節(jié)細胞因子，TGFβ在免疫系統(tǒng)內(nèi)外具有多效性功能。其促腫瘤或抗腫瘤免疫活性取決于其來源、劑量、環(huán)境和白細胞靶點，以及癌癥類型和疾病階段。
TGFβ在次級淋巴器官和腫瘤自身的淋巴細胞活化和分化過程中調(diào)節(jié)啟動依賴性免疫應(yīng)答。類似地，無論是在其發(fā)育過程中還是在腫瘤中，先天性免疫細胞和內(nèi)臟樣TGFβ可影響適應(yīng)性淋巴細胞反應(yīng)。
盡管TGFβ介導(dǎo)的TH1細胞和TH2細胞分化的抑制和TH17細胞分化的誘導(dǎo)通常促進腫瘤進展，但TGFβ已顯示促進細胞毒性淋巴細胞譜系的促腫瘤和抗腫瘤功能。
TGFβ介導(dǎo)的效應(yīng)記憶樣CTL和NK細胞應(yīng)答的抑制促進間充質(zhì)型癌細胞的免疫逃避，但它通過駐留記憶樣CTL以及腫瘤駐留ILC1和ILTCK增強上皮癌的免疫監(jiān)測。
考慮到TGFβ在免疫系統(tǒng)和其他系統(tǒng)中的多方面生理作用，針對該細胞因子進行癌癥治療的治療方法需要嚴格審查其安全性，因為針對其他免疫抑制途徑的治療可能引發(fā)免疫相關(guān)的不良事件。潛在的治療方法還需要在腫瘤模型中進行嚴格的療效測試，特別是在更接近人類惡性腫瘤的原位腫瘤模型中。
參考文獻
Nixon BG, Gao S, Wang X, Li MO. TGFβ control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective. Nat Rev Immunol. 2022 Nov 15. doi: 10.1038/s41577-022-00796-z. Epub ahead of print. PMID: 36380023.
