目前，免疫在圍術(shù)期的探索，在很多實(shí)體瘤領(lǐng)域都有開展，在免疫獲益的腎癌，進(jìn)展更快，但2022年ESMO大會(huì)上，兩項(xiàng)術(shù)后輔助免疫單藥III期試驗(yàn)，一項(xiàng)免疫單藥的新輔助和術(shù)后輔助III期試驗(yàn)皆失敗了，無疑為免疫前移潑了一盆冷水。但是，近期舉行的2023年AACR大會(huì)上，高度異質(zhì)性的肝癌首個(gè)全球III期術(shù)后輔助治療研究—IMbrave050，公布了中期結(jié)果：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，即T+A方案，在預(yù)先指定的中期分析中，達(dá)到了其主要終點(diǎn)，在HCC復(fù)發(fā)高?；颊咧?，與主動(dòng)監(jiān)測相比，IRF評(píng)估的RFS（無復(fù)發(fā)生存時(shí)間?Recurrence free survival）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善（HR，0.72；95%CI:0.56，0.93；P=0.012）。T+A組合繼獲批晚期HCC一線適應(yīng)證之后，也有可能獲得首個(gè)肝癌術(shù)后輔助適應(yīng)證。本文在具體研究數(shù)據(jù)解讀之際，引入專家的點(diǎn)評(píng)。

T+A用于肝癌術(shù)后輔助的IMbrave050研究也引發(fā)了三個(gè)思考。

1. 這項(xiàng)研究與真實(shí)臨床實(shí)踐的相關(guān)性？2.會(huì)否帶來更多HCC患者的治愈？3.是否會(huì)帶來臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變？

——IMbrave050研究中期分析與專家點(diǎn)評(píng)——

——研究背景——

• 目前，在肝細(xì)胞癌（HCC）切除或消融后的輔助治療中，沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法；

• 據(jù)報(bào)道，患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，5年后復(fù)發(fā)率為63%。在具有高危特征的患者中（例如，腫瘤大小大、多發(fā)性腫瘤、腫瘤分化差或血管侵犯），這一比率甚至更高；

• 復(fù)發(fā)有兩個(gè)高峰期，大多數(shù)事件發(fā)生在切除或消融后2年內(nèi)，隨后在4-5年出現(xiàn)第二波。即切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率在1年左右達(dá)到峰值，然后在接下來的2年內(nèi)逐漸下降。目前的共識(shí)是，這些復(fù)發(fā)是由微轉(zhuǎn)移引起的。第二個(gè)較低的術(shù)后復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在4-5年。第二個(gè)峰值目前被認(rèn)為是由于與潛在肝病相關(guān)的新發(fā)腫瘤。

  
  

  
  

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• 3期IMbrave150研究表明，在一線不可切除的HCC中，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗（atezo）+貝伐珠單抗（bev）在無進(jìn)展生存率、總生存率和客觀有效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，將atezo+bev作為治療不可切除HCC系統(tǒng)治療一線新標(biāo)準(zhǔn)；

• 本次大會(huì)，研究者報(bào)告了IMbrave050的結(jié)果，這是一項(xiàng)在手術(shù)切除或消融后具有疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的肝細(xì)胞癌患者中，對(duì)比atezo+bev與主動(dòng)監(jiān)測的全球、開放標(biāo)簽、3期隨機(jī)研究。

  
  

——研究設(shè)計(jì)——

IMbrave050研究設(shè)計(jì)

任何一個(gè)研究，比較重要的就是看其研究設(shè)計(jì)，人群選擇。IMbrave050研究主要入組的患者是接受過手術(shù)或消融的HCC患者，Child-pugh 分級(jí) A，ECOG PS 0或1。

研究終點(diǎn)為獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評(píng)估的無復(fù)發(fā)生存率。

入組患者按照1：1隨機(jī)分配為2組。一組接受T+A治療，另一組接受主動(dòng)監(jiān)測。最長治療時(shí)間為12個(gè)月或17個(gè)治療周期。鑒于國內(nèi)TACE治療比較普遍，因此允許患者在術(shù)后接受一次輔助 TACE 治療，再隨機(jī)分組。

1. 高危特征包括：腫瘤＞5 cm，＞3個(gè)腫瘤，微血管侵犯，輕微大血管侵犯Vp1/Vp2，或3/4級(jí)病理。

2. EASL標(biāo)準(zhǔn)定義的肝內(nèi)復(fù)發(fā)。RECIST 1.1定義的肝外復(fù)發(fā)。

在全球范圍內(nèi)，治療實(shí)踐包括對(duì)IMbrave050等高?；颊哌M(jìn)行手術(shù)切除。畢竟對(duì)于有復(fù)發(fā)高危因素的HCC，切除術(shù)經(jīng)常被用作首選治療方法。

研究共計(jì)入組668例患者，T+A組為334例，主動(dòng)監(jiān)測組為334例?；颊呋€數(shù)據(jù)如下。

患者基線數(shù)據(jù)

?——研究結(jié)果——

截止2022年10月21日；中位隨訪時(shí)間17.4個(gè)月。截止時(shí)，atezo+bev組334名患者中有110名（33%）和主動(dòng)監(jiān)測組334例患者中有133名（40%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡。與主動(dòng)監(jiān)測相比，atezo+bev可顯著改善IRF評(píng)估的RFS

兩組的RFS數(shù)值都未達(dá)到，HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012；P值小于P 值低于預(yù)設(shè)的陽性界值 0.0195，該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

INV評(píng)估的RFS結(jié)果與IRF評(píng)估的RFS結(jié)果一致

經(jīng)IRF評(píng)估，atezo+bev組的疾病復(fù)發(fā)率比主動(dòng)監(jiān)測組低33%

IRF評(píng)估的RFS亞組

OS高度不成熟，事件-患者比例為7%（n=47）

atezo+bev組又有7人死亡（27人vs 20人）

HCC復(fù)發(fā)導(dǎo)致的死亡人數(shù)相似

隨機(jī)分組后1年內(nèi)有3例與新冠肺炎相關(guān)的死亡，全部發(fā)生在atezo+bev組

主動(dòng)監(jiān)測組的患者被允許在IRF確認(rèn)復(fù)發(fā)后或在第二次切除或消融后直接交叉接受atezo+bev，在主動(dòng)監(jiān)測期間發(fā)生RFS事件的133名患者中，81名（61%）轉(zhuǎn)為atezo+bev

——研究結(jié)論——

• IMbrave050是第一項(xiàng)HCC輔助治療的3期研究，旨在證明切除或消融后具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者使用T+A輔助治療時(shí)RFS的改善情況。

• 在預(yù)先指定的中期分析中，輔助atezolizumab+bevacizumab達(dá)到了其主要終點(diǎn)，在HCC復(fù)發(fā)高?；颊咧校c主動(dòng)監(jiān)測相比，IRF評(píng)估的RFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善（HR，0.72；95%CI:0.56，0.93；P=0.012）

• INV評(píng)估的RFS也有類似的改善

• atezolizumab+貝伐單抗對(duì)RFS的益處在關(guān)鍵臨床亞組中總體一致

• 在進(jìn)行這種預(yù)先指定的中期分析時(shí)，與方案中的假設(shè)相比，OS非常不成熟；需要對(duì)OS進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪

• 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的安全性與每種藥物的安全性基本一致

• 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可能是一種改變高危HCC患者輔助治療選擇的實(shí)踐，這可能會(huì)改變手術(shù)切除的臨床適應(yīng)癥

——專家點(diǎn)評(píng)——

T+A用于肝癌術(shù)后輔助的IMbrave050研究也引發(fā)了三個(gè)思考。

1. 這項(xiàng)研究與真實(shí)臨床實(shí)踐的相關(guān)性？2.會(huì)否帶來更多HCC患者的治愈？3.是否會(huì)帶來臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變？
   

   
   

   肝癌治療后復(fù)發(fā)
   

肝癌輔助治療文獻(xiàn)匯總

既往的肝癌術(shù)后輔助治療多為陰性結(jié)果，嘗試的手段包括索拉非尼、HAIC和TACE等局部治療階段等。

根據(jù)超過3900個(gè)患者在手術(shù)之后的RFS的數(shù)據(jù)，分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)患者。1年RFS和2年RFS的數(shù)據(jù)羅列如上。

這個(gè)亞組分析是我最為看中的，在前期應(yīng)用過TACE治療的患者，在T+A的IMbrave050研究中發(fā)現(xiàn)，獲益程度不如前期沒有用過TACE治療的患者。原因可能是TACE治療會(huì)導(dǎo)致ICI治療效果的原因在于TACE會(huì)招募MDSC這種免疫抑制細(xì)胞。