脊髓損傷會(huì)破壞大腦與脊髓回路之間的通訊，其后果是永久性的癱瘓、感覺喪失和自主神經(jīng)功能障礙。然而，位于損傷周圍的大部分回路在解剖學(xué)上仍舊保持完整，并且它們可以自然重組以改善功能。

近日，Gregoire Courtine團(tuán)隊(duì)總結(jié)了脊髓損傷后，這些自然發(fā)生的和有針對(duì)性的回路重組，同時(shí)提倡通過繪制單細(xì)胞多組學(xué)損傷恢復(fù)圖譜來重組回路的新概念，他們的成果發(fā)表在Nature Neuroscience雜志上，名為“Natural and targeted circuit reorganization after spinal cord injury”。

破譯來自大腦、腦干和脊髓的神經(jīng)元亞群如何相互作用來調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和自主功能是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。更令人生畏的是試圖了解這些神經(jīng)元亞群在脊髓損傷（SCI）后如何反應(yīng)和重組。

自適應(yīng)和非自適應(yīng)回路重組

SCI 會(huì)導(dǎo)致脊髓病變的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡，并導(dǎo)致相關(guān)軸突中斷。然而，SCI周圍發(fā)生的變化，可能有助于自然恢復(fù)或進(jìn)一步損傷。大腦、腦干和脊髓的許多區(qū)域都記錄了局部生長(zhǎng)、突觸末端的萌芽、突觸傳遞的適應(yīng)和神經(jīng)元分子特性的多方面變化。這些自適應(yīng)和適應(yīng)不良的改變主要取決于 SCI 的嚴(yán)重程度，總結(jié)如下（圖1）。

當(dāng) SCI 中斷所有皮質(zhì)脊髓束投射時(shí)，來自運(yùn)動(dòng)皮層的指令也可以通過損傷下方存活的替代途徑重新傳輸。研究記錄了位于不完全脊髓損傷下方的區(qū)域內(nèi)網(wǎng)狀脊髓、紅脊髓和血清素投射的生長(zhǎng)，表明它們?cè)噲D重建這些回路在損傷之前的連接。

觀察結(jié)果表明，SCI 后的功能恢復(fù)可能依賴于意想不到的回路重組，包括進(jìn)化保守機(jī)制（conserved mechanisms），這些機(jī)制在沒有受傷的情況下并不重要，但對(duì)于受傷之后的恢復(fù)至關(guān)重要。

了解大腦、腦干和脊髓中有助于功能自然恢復(fù)的神經(jīng)元亞群是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@些知識(shí)可以用于開發(fā)針神經(jīng)調(diào)節(jié)和生物修復(fù)療法，以增強(qiáng)其恢復(fù)能力。

圖1.脊髓損傷后大腦、腦干和脊髓回路的自適性和適應(yīng)不良重組。

完整回路的神經(jīng)調(diào)節(jié)

脊髓損傷破壞了運(yùn)動(dòng)和自主功能神經(jīng)回路之間的交流，但不會(huì)影響它們的絕大多數(shù)神經(jīng)元。因此，基于電的各種神經(jīng)調(diào)節(jié)策略已經(jīng)利用解剖完整的大腦、腦干和脊髓神經(jīng)元，以改善SCI后的神經(jīng)功能(圖2)。

活動(dòng)依賴性（Activity-dependent）刺激方案也可以加強(qiáng)大腦和脊髓之間的殘余連接。盡管其分子機(jī)制尚不清楚，但目前我們知道，用非侵入性或侵入性電刺激方法反復(fù)激活運(yùn)動(dòng)皮層，會(huì)促進(jìn)皮質(zhì)脊髓束投射的活動(dòng)依賴性生長(zhǎng)。

現(xiàn)在已經(jīng)確定，使用硬膜外、椎管內(nèi)或經(jīng)皮方法向腰椎脊髓提供電刺激可以引起有節(jié)奏的腿部運(yùn)動(dòng)、負(fù)重站立，甚至使動(dòng)物模型和 SCI 患者進(jìn)行獨(dú)立的行走。

圖2.完整回路的神經(jīng)調(diào)節(jié)

這些觀察結(jié)果激發(fā)了對(duì)硬膜外電刺激 (EES) 機(jī)制的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EES 引發(fā)的電流不直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元，而是在腦脊液內(nèi)流動(dòng)，使傳入纖維去極化。由于它們的阻抗相對(duì)較低，這些纖維在它們通過背部進(jìn)入脊髓的地方容易去極化（圖3）。

圖3.硬膜外電刺激恢復(fù)血液動(dòng)力學(xué)和流動(dòng)性的機(jī)制。

重建回路的生物學(xué)策略

作者總結(jié)了針對(duì)這些解釋的生物學(xué)策略，重點(diǎn)放在 SCI 后的回路重建（圖4）。脊髓損傷的治療需要重建中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。目前，我們了解了如何使存活的神經(jīng)元投射增強(qiáng)，如何使切斷的軸突遠(yuǎn)距離再生，如何用可行的神經(jīng)回路重新填充受傷的脊髓。

然而，由此產(chǎn)生的恢復(fù)到目前為止還不足以轉(zhuǎn)化為有影響力的臨床應(yīng)用。作者推測(cè)，對(duì)特定神經(jīng)元亞群進(jìn)行干預(yù)，并引導(dǎo)它們的軸突再生，可能是實(shí)現(xiàn)恢復(fù)所必需的條件。

圖4.重建回路的生物學(xué)策略

結(jié) 論

SCI 的治愈方法是不可預(yù)見的，但我們已經(jīng)可以預(yù)測(cè)，目前的策略無法完成這一長(zhǎng)期任務(wù)。本文作者認(rèn)為我們必須在整個(gè) CNS 上以單細(xì)胞分辨率建立多組學(xué)圖譜，而不是關(guān)注模糊定義的回路和通路，只有這樣才可以繪制出協(xié)調(diào) SCI 后功能自然恢復(fù)的神經(jīng)元全景圖，因此才能捕捉恢復(fù)的變化特性。這些大規(guī)模、多組學(xué)圖譜還將進(jìn)一步確定其他細(xì)胞類型和表觀遺傳機(jī)制是否以及如何有助于改善或損害恢復(fù)。

參考文獻(xiàn)：Anderson, M.A., Squair, J.W., Gautier, M. et al. Natural and targeted circuit reorganization after spinal cord injury. Nat Neurosci (2022).

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：腦科學(xué)神經(jīng)科學(xué)