編者按

本文由時光派研究院編譯自阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院老化研究所所長Nir Barzilai博士在Biotech & Health Extension Group會議上的演講及問答內(nèi)容。

Barzilai博士是發(fā)現(xiàn)人類長壽基因的先驅(qū)，也是大名鼎鼎的TAME（二甲雙胍靶向衰老，Targeting Aging with Metformin）項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。

千呼萬喚始出來的TAME試驗(yàn)，是FDA批準(zhǔn)的第一個抗衰臨床研究，對整個抗衰圈都是一件盛事。然而，曾經(jīng)萬眾矚目的TAME，似乎隨著時間的流逝逐漸銷聲匿跡。如今TAME試驗(yàn)進(jìn)展到了哪一步？面臨著哪些問題？它對抗衰研究來說又有什么意義？來看看Barzilai博士是怎么回答的吧。

我將通過幾張PPT為大家介紹一下TAME。

我們在Cell 子刊上發(fā)表了一篇論文，描繪了二甲雙胍如何靶向九大衰老標(biāo)識。也許有人會問，這是不是代表二甲雙胍至少有九種功能，與所有衰老標(biāo)識一一對應(yīng)？但事實(shí)上，當(dāng)我們靶向其中一個衰老標(biāo)識時，其他衰老標(biāo)識自然而然就會受到影響。這是老年科學(xué)的底層邏輯，也是sirtuins和白藜蘆醇似乎無所不能的原因。

如今，二甲雙胍已經(jīng)70多歲了。我們吃了這么多年的二甲雙胍，對它的副作用早就了如指掌。毫不夸張地說，二甲雙胍是有史以來最安全的藥物之一。此外，它的價格也很“美麗”，在墨西哥只需要花40美元就能買到900片二甲雙胍。（編者注：一片約合人民幣2毛8。）

我們的TAME試驗(yàn)，研究的就是二甲雙胍對抗衰老的效果。

這張幻燈片是想告訴大家，TAME其實(shí)就是對過去二甲雙胍試驗(yàn)的大薈萃。

例如在糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）中，健康受試者服用二甲雙胍后，糖尿病發(fā)病率降低了30%。需要注意的是，發(fā)病率降低并不是因?yàn)槎纂p胍能夠改善血糖水平。停藥后，沒有了二甲雙胍的改善功效，受試者依然沒有表現(xiàn)出糖尿病癥狀，這說明二甲雙胍可能是通過延緩衰老來預(yù)防糖尿病的。

英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的結(jié)果顯示，除了糖尿病，二甲雙胍還能降低心血管疾病發(fā)病率，使全因死亡率減少36%。要注意，這里說的不是糖尿病或心血管疾病的死亡率，而是全因死亡率。

接下來是一些二甲雙胍相關(guān)的研究，它們雖然不如干預(yù)研究那么可靠，但如果我們有200個關(guān)聯(lián)研究，它們的結(jié)果都表明服用二甲雙胍與患癌幾率下降有關(guān)（唯一存在爭議的是前列腺癌)，二甲雙胍的效果也就不言而喻了。

除此之外，還有研究二甲雙胍與輕度認(rèn)知障礙關(guān)系的小型試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍可能會延緩認(rèn)知衰退。也有研究顯示，服用二甲雙胍的糖尿病患者的死亡率，甚至比非糖尿病患者還低。

糖尿病、心血管疾病、老年癡呆、癌癥，都是TAME想要解決的問題。歷史研究已經(jīng)得出了成果，我們現(xiàn)在要做的就是把它們放在一起再進(jìn)行研究。

TAME是在FDA的條條框框之下誕生的，它不關(guān)心你得了哪種病，也不關(guān)心你以后會得什么病，因?yàn)門AME的干預(yù)對象是衰老。如果我們能做到這一點(diǎn)，衰老帶來的疾病自然也不再是什么問題。

怎么設(shè)計(jì)這個試驗(yàn)是個大難題。試驗(yàn)終點(diǎn)是衰老，而衰老會導(dǎo)致許多疾病。我們想了解這些疾病與衰老的關(guān)系，卻又不想看到二甲雙胍對老年病表現(xiàn)出顯著的療效。

假如二甲雙胍在試驗(yàn)中對心血管疾病療效顯著，在其他疾病上卻表現(xiàn)一般，F(xiàn)DA很有可能會突然跳出來說：“好了，就到這里吧。我們已經(jīng)知道二甲雙胍能治療這種病了，所以沒必要再繼續(xù)了?，F(xiàn)在該做的，是對比二甲雙胍和安慰劑的療效差異?！?/p>

毫無疑問，TAME終將完成，但只有一個TAME遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此我們一直在研究還有哪些獲得FDA批準(zhǔn)的藥物，能夠直接用于抗衰臨床研究。為此我們做了大量工作，上面這張圖片就是我們的成果。

我們研究了所有獲得FDA批準(zhǔn)、包含至少一項(xiàng)壽命相關(guān)因素的試驗(yàn)，哪怕它的干預(yù)對象是原發(fā)免疫性血小板減少癥（IP）。之后，我們根據(jù)藥物在人體臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的延壽效果，給它們排了序。

出人意料的是，排在第一位的竟然不是二甲雙胍，而是SGLT-2抑制劑。這是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，用于治療糖尿病，大量研究表明它可以預(yù)防幾乎所有老年病，在抗衰上的得分甚至比二甲雙胍還要高。

二甲雙胍屈居第二，是因?yàn)樗谠l(fā)免疫性血小板減少癥研究中沒能發(fā)揮作用，以一分之差惜敗。緊隨其后的是雷帕霉素、阿卡波糖和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物。

其實(shí)，表格中出現(xiàn)的大部分藥物，我們都沒有足夠的證據(jù)證明它們能夠延緩衰老。但我們必須從老年科學(xué)的角度去看待它們，查閱現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，思考哪些藥物我們可以發(fā)揮“拿來主義”精神，直接用在抗衰研究上。

因此，我們需要更多像TAME一樣的試驗(yàn)，來探究這些藥物的抗衰效果。

Q&A

Q

二甲雙胍的最佳使用劑量是多少？

A

TAME中使用的劑量是1500毫克。一些人認(rèn)為我們的試驗(yàn)是靶向衰老的，所以需要加大劑量。但也有人反駁，試驗(yàn)對象都是老年人，劑量應(yīng)該更溫和一些。我們也不知道多少劑量才是最合適的，因此選擇了大多數(shù)臨床研究中使用的劑量，也就是1500毫克。

Q

如果TAME失敗了，還有下一個備選藥物嗎？

A

我不認(rèn)為TAME會失敗，所以不知道該怎么回答你的問題。

我聽過這么一個故事：兩只青蛙掉進(jìn)了一桶牛奶里，一只青蛙放棄了希望最后淹死了，另一只青蛙卻不停亂蹦，橫沖直撞。第二天早上，農(nóng)夫來了，只看到一只疲憊的青蛙坐在一桶黃油上。現(xiàn)在，我就是那只坐在黃油上的青蛙。

Unity的Senolytics藥物失敗了，也不意味著靶向衰老細(xì)胞的方法是錯誤的，而是說我們需要找到更好的藥物。只要有足夠的資金支持，科學(xué)家就能在世界各地開展類似TAME的試驗(yàn)，驗(yàn)證其他藥物的抗衰效果。

Q

那些只關(guān)心癌癥或具體疾病的人，是否也在關(guān)注TAME？

A

當(dāng)《華爾街日報》對TAME進(jìn)行報道后，即使那時研究的招募已經(jīng)結(jié)束了，我們依然在7天內(nèi)收到了3000多個電話和郵件。他們關(guān)心的不是試驗(yàn)，而是二甲雙胍這個處方藥。甚至有人在郵件中說，如果能吃到二甲雙胍就愿意參加試驗(yàn)。

我認(rèn)為有必要和這些人保持距離，不是因?yàn)槲也幌嘈哦纂p胍的效果，而是因?yàn)槲蚁胝心嫉氖茉囌?，是那些即使和我的看法有出入，卻也依然相信這個試驗(yàn)是有意義的人。

Q

有沒有腫瘤學(xué)家研究二甲雙胍對癌癥的影響？

A

的確有人在這么做。許多獲得NIH撥款的二甲雙胍試驗(yàn)，不僅研究了它能否預(yù)防癌癥（事實(shí)上這很難做到），還研究了它能否治療癌癥。

一些癌癥患者給我發(fā)郵件，說他們化療前會吃二甲雙胍，還會進(jìn)行間歇性禁食等，目的是為了改善衰老，從而更好地對抗癌癥。

但請注意，TAME試驗(yàn)中的二甲雙胍，不是為了治療糖尿病或癌癥等具體疾病，而是為了靶向衰老，從而能夠預(yù)防更多與衰老相關(guān)的疾病。

Q

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了TAME，一些擁有專利藥物的大型制藥公司，是否可以根據(jù)你們與FDA協(xié)商的臨床終點(diǎn)來開展抗衰試驗(yàn)？

A

當(dāng)我們把衰老當(dāng)成試驗(yàn)的干預(yù)對象時，F(xiàn)DA卻表示衰老不是一種疾病，不能這么說。我們問那該怎么稱呼干預(yù)對象？FDA說就叫它老年病組合。我不在乎FDA怎么稱呼它，他們想叫什么就叫什么吧，反正本質(zhì)上試驗(yàn)還是在靶向衰老。

我們又給FDA看了試驗(yàn)設(shè)計(jì)，他們卻說糖尿病不應(yīng)該成為試驗(yàn)的終點(diǎn)之一，因?yàn)?0年后約有40%的人會出現(xiàn)糖尿病癥狀，所以它不如心臟病、阿茲海默癥、中風(fēng)或癌癥那么令人信服。這讓我很震驚，因?yàn)槲沂莻€糖尿病專家。

TAME的任務(wù)之一，就是為抗衰研究提供一個模板，讓大型制藥公司知道靶向衰老的研究該怎么做。他們的研究也會推動我們對抗衰藥物的篩選。當(dāng)我們需要一些試驗(yàn)數(shù)據(jù)時，能夠直接利用他們儲存的實(shí)驗(yàn)樣本，觀察衰老標(biāo)志物。

Q

TAME或二甲雙胍對我們有什么影響？

A

我們把TAME的數(shù)據(jù)交給了Andrew J Scott教授。他曾做過一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)如果我們能把健康壽命延長2.6年，就會省下一大筆錢，相當(dāng)于全球GDP的30%。并且我們多了2.6年的健康壽命后，可以去旅行，去消費(fèi)，又能推動經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

Scott教授表示，每多一個人服用1500毫克的二甲雙胍，就能為政府節(jié)省8萬美元的開支。這意味著只花費(fèi)5000萬美元的TAME，能為政府節(jié)約1.2億美元。

Q

TAME的預(yù)算是多少? 為什么這項(xiàng)試驗(yàn)只局限于美國？如果與其他國家合作開展，成本不就能夠降低了嗎？

A

我們最初的預(yù)算是8千萬美元，為期6年。與動輒10億美元的新藥試驗(yàn)相比，這個價格真的不算高。但我們現(xiàn)在已經(jīng)不那么想了，把預(yù)算降到了5000萬美元，希望能從某個基金會那里獲得支持。

至于國際合作，其實(shí)有許多其他國家的組織想要參與TAME，但因?yàn)镕DA的排外，最后TAME只能在美國開展。我們鼓勵其他有興趣進(jìn)行類似試驗(yàn)的人行動起來，即使這些試驗(yàn)不會被納入TAME，但它們可以成為平行試驗(yàn)。

Q

現(xiàn)在TAME面臨的問題是什么，缺錢還是官方不批準(zhǔn)？

A

首先，我們不需要FDA批準(zhǔn)任何研究。當(dāng)你咨詢FDA時，會被告知你可以做你想做的任何研究，但最終的研究結(jié)果需要被FDA評估。

資金的確是一個大問題，但目前最主要的問題是疫情?，F(xiàn)在就算我們有了錢，也無法確定什么時候能夠開始試驗(yàn)，畢竟在新冠疫情期間進(jìn)行TAME并不是一個明智的選擇。

Q

我經(jīng)常聽運(yùn)動愛好者說二甲雙胍會影響運(yùn)動的益處，或者影響肌肉的形成。這是真的嗎？如果我早上運(yùn)動，晚上時候服用二甲雙胍可以嗎？

A

我最近在Aging上發(fā)表的研究，指出服用二甲雙胍的老年人，運(yùn)動后的肌肉形成會受到影響。然而，雖然他們形成的肌肉少了，肌肉功能卻沒有顯著差異，這意味著二甲雙胍使肌肉質(zhì)量提高了。

我有運(yùn)動的習(xí)慣，同時我也在吃二甲雙胍，因?yàn)閷ξ襾碚f重要的并不是長多少肌肉，而是延緩衰老。如果你希望通過運(yùn)動獲得肌肉，那最好就不要服用二甲雙胍。至于運(yùn)動和服藥時間，可以視自己的情況而定，不會有太大影響。

Q

TAME中的受試者主要是65-80歲的老年人，這樣能否探究二甲雙胍對不同年齡段的影響？

A

這是個好問題。我們選擇這個年齡段的主要原因，是因?yàn)槔夏昕茖W(xué)的研究對象就是老年人，所以我們需要足夠老卻又能保證5-6年觀測時間的研究對象。如果受試者是40-50歲的人，你可能需要等20年才能觀測到一些我們需要的數(shù)據(jù)。

Q

你對未來的長壽領(lǐng)域有什么計(jì)劃？

A

第一階段：我們需要靶向衰老的臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗鼈兡軒椭覀儼l(fā)現(xiàn)和檢測更多抗衰藥物。

第二階段：把壽命上限延長35年，讓大部分人都能活到115歲。許多百歲老人擁有長壽基因，所以他們的衰老速度比常人要慢，活得更久。我們計(jì)劃根據(jù)1萬多名百歲老人/超級百歲老人的基因組，研發(fā)抗衰藥物。

第三階段：通過延長健康壽命，打破年齡的障礙（不是打破年齡記錄）。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！