癌基因擴(kuò)散的主力，竟然不在染色體上？最近，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從染色體上脫落后，癌基因才變得“兇猛”起來。盡管這一研究目前還不能用于癌癥治療，但的確為我們提供了一種新思路。

作者 | 張冉冉?北京醫(yī)院

吳一波 浙江傳媒學(xué)院健康與醫(yī)學(xué)傳播研究中心?

癌癥之于生命如死神，在很多人眼里幾乎與“絕癥”畫上等號(hào)。隨著全球人口老齡化和人口增多，癌癥的發(fā)病率和死亡率也逐年攀升。

據(jù)《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，2018年全球新增18078957病例，相當(dāng)于每10萬人里就有237人患癌，其中超過125人死亡（賴少清，2019）。若不采取有效措施，預(yù)計(jì)癌癥將成為21世紀(jì)每個(gè)國家的首位死因。

為了攻克癌癥，科學(xué)家們做出了長久努力。目前雖然有手術(shù)、吃藥等方法，可以對(duì)一些易發(fā)現(xiàn)的癌癥（如乳腺癌等）有很好的控制，但對(duì)那些難發(fā)現(xiàn)的癌癥（如胰腺癌），作用則非常有限。想要真正攻克癌癥，還需要在發(fā)病機(jī)理方面有更深入的認(rèn)識(shí)。

最近，兩大國際頂級(jí)期刊Nature和Cell先后發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于癌癥的新研究，幾乎刷新了人們對(duì)于癌癥的認(rèn)知：癌基因擴(kuò)散的“真兇”不在染色體上，而是在“游離”于染色體外的DNA上。

這項(xiàng)研究有何價(jià)值？帶給了科學(xué)家們?cè)鯓拥膯⑹?？它?huì)成為攻克癌癥的新突破口嗎？?

基因突變引起的“萬病之王”

日常我們所說的癌癥，泛指所有惡性腫瘤，是由細(xì)胞不可控制地生長導(dǎo)致的。

正常情況下，人體細(xì)胞可以有規(guī)律地自我復(fù)制，并可分化為其他種類的細(xì)胞。比如胃腸道細(xì)胞可以復(fù)制，生成新細(xì)胞以代替衰老細(xì)胞，也可以分化，形成不同細(xì)胞以保證腸胃功能。

而在惡性腫瘤中，規(guī)律被打破了。胃癌患者的體內(nèi)，細(xì)胞會(huì)瘋狂地自我復(fù)制，并且不能分化成具有正常功能的細(xì)胞，不僅影響人體正常消化代謝，異常細(xì)胞還會(huì)聚集，漸漸發(fā)展成為胃癌。

癌癥發(fā)病機(jī)制的說法很多，最被廣泛接受的是基因突變理論。因?yàn)榧?xì)胞在復(fù)制和分化過程中會(huì)發(fā)生隨機(jī)基因突變，該理論認(rèn)為，突變積累下來引發(fā)了癌癥。這也是老年人更易得癌癥的原因。

一旦細(xì)胞發(fā)生癌變，癌基因使正常細(xì)胞的增殖和分化失去控制，變成癌細(xì)胞，就會(huì)破壞正常組織功能并與正常細(xì)胞爭奪資源，從而導(dǎo)致病人死亡。

可以看出，癌癥和基因密切相關(guān)。之前也有研究表明，癌癥似乎會(huì)“遺傳”。不過，遺傳的只是易得癌的基因，也就是說，就算遺傳了癌基因也不是必然會(huì)得癌，只是增加了患癌風(fēng)險(xiǎn)。

大部分癌癥都是后天的，除了衰老這個(gè)最重要的因素，吸煙、長期與致癌物質(zhì)接觸等，都會(huì)為基因突變創(chuàng)造條件，使得中年人甚至是年輕人患癌。

新發(fā)現(xiàn)：染色體外DNA才是癌癥擴(kuò)散主力

?我們?nèi)梭w細(xì)胞內(nèi)有23對(duì)染色體，由DNA纏繞在蛋白質(zhì)上組成，存在于每一個(gè)體細(xì)胞核內(nèi)，是遺傳信息的載體。每一條染色體上有一個(gè)DNA分子，上面攜帶很多基因（具有遺傳效應(yīng)的DNA片段），就像指導(dǎo)人體建造工程的“圖紙”。

此前人們以為，癌癥擴(kuò)散主要依靠染色體上DNA的復(fù)制。這一次，新發(fā)現(xiàn)卻刷新了認(rèn)知：癌基因擴(kuò)增的主力可能在染色體外。

這是一類被稱為ecDNA（ExtraChromosomal DNA，即染色體外DNA）的DNA，來自從染色體上脫落的遺傳物質(zhì)。科學(xué)家們?cè)诙喾N癌細(xì)胞中均觀察到染色體外DNA，并且上面攜帶的多為癌基因。——而在正常細(xì)胞中，染色體外DNA十分罕見。

這不是人類第一次發(fā)現(xiàn)染色體外DNA。其實(shí)早在1965年，就有科學(xué)家在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了“分散在染色體外的被染色的小顆粒”，但沒有進(jìn)行深入研究。直到最近幾年，出于治療癌癥的目的，才開始對(duì)這些“小顆?！敝匾暺饋怼?/span>

11月下旬，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的Mischel教授在《自然》雜志上發(fā)文，通過DNA測(cè)序、掃描電鏡成像等多種手段，對(duì)多種癌細(xì)胞中的染色體外DNA進(jìn)行了研究，并將其結(jié)構(gòu)直觀地呈現(xiàn)了出來。

結(jié)果顯示，這些細(xì)碎的DNA，有一些呈環(huán)狀，有一些呈線狀。而那些環(huán)狀的DNA，正是癌癥擴(kuò)散的主力。

?“松散”的環(huán)結(jié)構(gòu)，讓癌癥來勢(shì)兇猛?

為什么這種環(huán)狀DNA，會(huì)成為癌基因擴(kuò)散的主力呢？和基因表達(dá)有關(guān)。

在生物體內(nèi)，基因要通過指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成才能發(fā)揮作用。這一過程稱為“基因表達(dá)”。比如，與代謝相關(guān)的基因，要通過指導(dǎo)代謝酶的合成（并控制代謝酶的合成速率），才能發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。同樣的，癌基因也要通過表達(dá)，指導(dǎo)癌細(xì)胞瘋狂復(fù)制，才能表現(xiàn)出癌癥。

而這些脫落的DNA上的基因，就是表達(dá)程度最高的基因。并且，同一個(gè)基因，當(dāng)它處于脫落的DNA上時(shí)，其表達(dá)程度要遠(yuǎn)高于在染色體上。這說明，環(huán)狀結(jié)構(gòu)更有利于基因的表達(dá)。

這是為什么呢？科學(xué)家認(rèn)為，一個(gè)重要原因就是，脫落的DNA，其染色質(zhì)（和染色體為同一物質(zhì)的不同形態(tài)）在細(xì)胞核中與蛋白質(zhì)結(jié)合較為松散，所以較為活躍，也就更容易被轉(zhuǎn)錄（復(fù)制）。而染色體上的DNA，緊緊纏繞在蛋白質(zhì)周圍，使得轉(zhuǎn)錄因子（轉(zhuǎn)錄的幫手）和多種轉(zhuǎn)錄酶很難與其結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄困難。

因此，當(dāng)一個(gè)癌基因從染色體上脫落后，其表達(dá)程度會(huì)大幅增強(qiáng)。

此外，染色體外DNA的結(jié)構(gòu)重組（從線狀變環(huán)狀），也可以促進(jìn)基因的表達(dá)。因?yàn)榛蛟诩?xì)胞中的表達(dá)并不是隨意的，還需要其他基因來調(diào)控。而染色體外DNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可以讓兩個(gè)本來相距很遠(yuǎn)（例如首尾）的DNA片段被連接在一起，使得多個(gè)基因可以共同調(diào)控癌基因的表達(dá)。

總而言之，染色體外DNA通過基因脫落和結(jié)構(gòu)重組，讓癌細(xì)胞中基因的表達(dá)得到大幅增強(qiáng)，也就難怪癌癥來勢(shì)洶洶了。?

癌癥能被治愈嗎？

?既然染色體外DNA能夠通過增強(qiáng)癌基因的表達(dá)來促進(jìn)癌癥產(chǎn)生，那么，我們是否能通過抑制染色體外DNA的形成，或者通過抑制其表達(dá)，來讓癌癥得到治愈呢？

很遺憾，以現(xiàn)在的研究和技術(shù)水平，這只能是一種猜測(cè)，還無法給出確定的答案。

但就目前而言，已經(jīng)可以通過一些手段讓癌癥得到控制，比如，手術(shù)切除腫瘤、吃藥和打針化療、基因細(xì)胞治療（類似吃藥，只不過藥是“活的”）等。這些方法，已經(jīng)能很好地延長患者的生存時(shí)間，讓超過一半的腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)患癌后活到十年甚至更久。

但從本質(zhì)上講，癌癥是不可能被治愈的。因?yàn)槿说募?xì)胞每天都在更新，在此過程中總難免會(huì)出錯(cuò)，哪怕老年人也會(huì)更新一些細(xì)胞。所以，癌癥是很難根治的，我們只能學(xué)會(huì)與它共處，盡量降低它對(duì)我們的影響。

無論如何，染色體外DNA的研究，的確為我們提供了一種治療癌癥的新思路。它和之前的所有療法一樣，或許可以幫助我們更有效地控制癌癥，讓它變得像感冒一樣容易治療，而不再讓人擔(dān)驚受怕。

這是一個(gè)全新的領(lǐng)域，需要我們更加深入、系統(tǒng)的研究，才能在抗癌路上再進(jìn)一步。相信隨著科技的進(jìn)步，以及人們對(duì)癌癥理解程度的加深，“談癌色變”的日子終將過去。?

（責(zé)編 高佩雯）

文章由“科學(xué)辟謠平臺(tái)”（ID：Science_Facts）公眾號(hào)發(fā)布，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處